ПРАДАКСА (КАПСУЛЫ) - Фармакокинетика

После перорального введения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и площади под кривой «концентрация–время» (AUC). Максимальная концентрация дабигатрана этексилата (Сmах) достигается в течение 0,5-2 ч.

После достижения Cmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения (T½) в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный T½ после многократного применения препарата составлял около 12-14 ч. T½ не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек T½ удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приёма дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6,5 %.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч.

При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана при применении без капсульной оболочки по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75 % (в 1,8 раза) при однократном приёме и примерно на 37 % (в 1,4 раза) в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUCхарактеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Сmах в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.

Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmах через 2 ч после его приёма внутрь.

Метаболизм

После приёма внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Распределение

Объём распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объём общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Выведение

Дабигатран выводится в неизменённом виде, преимущественно почками (85 %), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94 % его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35 %), она не зависит от концентрации препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1,4-1,6 раза (на 40- 60 %), а Сmах — более чем в 1,25 раза (на 25 %).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина (КК).

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt, ss иCmax, ss были примерно в 1,9 раза и в 1,6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2,2 и 2,0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 1,3 раза (на 31 %) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет — примерно на 22 % ниже, чем у пациентов в возрасте 65-75 лет.

Нарушение функции почек

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК — 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приёма внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизменённой функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК — 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T½ возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2,29 и в 1,81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек. При лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями у пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-50 мл/мин), базальная концентрация дабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были в среднем в 1,7 и в 3,4 раза выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 часа, а скорость тока крови — 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50 % и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД не менялась.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.

Масса тела

В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20 % ниже, чем у пациентов с массой тела 50-100 кг. Масса тела у большинства (80,8 %) пациентов составляла >50 — <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол

В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1,4-1,5 раза (на 40-50 %) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения препарата были в среднем в 1,3 (на 30 %) выше. Установленные различия не имели клинического значения.

Этнические группы

В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приёма препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

На страницу препарата ПРАДАКСА (КАПСУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата ПРАДАКСА (КАПСУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата ПРАДАКСА (КАПСУЛЫ)