ПОМАЛИДОМИД-ТЛ - Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного приёма внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73 %, и его максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2-3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой "концентрация-время") возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31 % по AUC.

При совместном приёме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение Сmax снижается примерно на 27 %, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8 %, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное Tmax) после приёма препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10 % относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы. Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путём для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % при 90 % доверительном интервале (ДИ) [91-124 %] в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на метаболизм при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % при 90 % ДИ [98-157 %] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если совместно с помалидомидом применяется сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, Ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин), дозу помалидомида необходимо уменьшить на 50 %. Применение помалидомида у курильщиков, употребляющих табак, который, как известно, индуцирует изофермент CYP1A2, не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида по сравнению с некурящими пациентами.

На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортёры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часа у здоровых добровольцев и 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15 % радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник соответственно, при этом около 2 и 8 % дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12 % от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов — 25 %. В неизмененном виде выводится 10 % помалидомида (2 % через почки и 8 % через кишечник).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Анализ данных популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели показал, что здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимые кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объём распределения в центральной камере (V2/F). В периферических тканях помалидомид поглощался преимущественно опухолями с кажущимся периферическим клиренсом распределения (Q/F) и кажущимся периферическим объёмом распределения (V2/F) соответственно в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых субъектов.

Дети и подростки

Данных о применении помалидомида у пациентов младше 18 лет нет.

Пациенты старше 65 лет

При анализе данных популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не выявлено значимого влияния возраста (19-83 года) на клиренс помалидомида при пероральном приёме. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов в возрасте >65 лет, получавших помалидомид (см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность

Анализ данных популяционной фармакокинетики показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью (определённой по клиренсу креатинина (КК) или расчётной скорости клубочковой фильтрации — рСКФ) в сравнении с пациентами с сохраненной функцией почек (КК ≥60 мл/мин).

Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определённая по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ от ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м²) составила 98,2 % [90 % ДИ 77,4-120,6 %] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определённая по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (КК <30 или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) составила 100,2 % [90 % ДИ 79,7-127,0 %] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определённая по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин), увеличилась на 35,8 % [90 % ДИ 7,5-70,0 %] в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой группе пациентов с нарушением функции почек не достигли величины, требующей изменения дозы.

Печеночная недостаточность

Изменения параметров фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью (определённой по Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами были умеренными. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51 % [90 % ДИ 9-110 %] в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличилась в среднем на 58 % [90 % ДИ 13-119 %] в сравнении со здоровыми добровольцами, тогда как у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью — на 72 % [90 % ДИ 24-138 %]. Среднее повышение экспозиции помалидомида у пациентов с печёночной недостаточностью в каждой группе не достигало величины, требующей изменения его дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Результаты доклинического изучения безопасности

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

На страницу препарата ПОМАЛИДОМИД-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ПОМАЛИДОМИД-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ПОМАЛИДОМИД-ТЛ