ПОЛАЙВИ - Фармакокинетика

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Cmax) асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (AUCinf) составила 1860 (±966) день × нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30 % по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней (95 % доверительный интервал 8.1–19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80 % от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, Cmax составила 6.82 (±4.73) нг/мл;

время до достижения максимальной концентрации в плазме — приблизительно 2.5 дня, терминальный период полувыведения — приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27 %.

Всасывание

Препарат Полайви вводится путём внутривенной инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный объем распределения асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объёму плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71 %-77 %) с белками плазмы человека;

ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro.

Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гп (Р-гликопротеина), но не является ингибитором Р-гп в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись.

Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома P450 (CYP). ММАЕ-это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/день.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть — с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n = 187) и ≥65 лет (n = 273) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина (КК) 60–89 мл/мин, n = 161) или средней (КК 30–59 мл/мин, n = 109) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n = 185). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжёлой степени тяжести (КК 15–29 мл/мин, n = 3) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести [активность ACT (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ (аланинаминотрансферазы) >1.0-2.5 × ВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1.0–1.5 × ВГН, n = 54] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 399).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5–З × ВГН, n = 2) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

На страницу препарата ПОЛАЙВИ

Предыдущий пункт описания препарата ПОЛАЙВИ

Следующий пункт описания препарата ПОЛАЙВИ