ПЛЕГРИДИ - Фармакодинамика

Характеристика препарата

Действующим веществом препарата Плегриди является конъюгат интерферона бета-1а, который выделяют генно-инженерным путём из клеток яичников китайского хомячка, и одной линейной молекулы метоксиполиэтиленгликоль-О-2-метилпропиональдегида (мПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа, в соотношении, 1 моль белка/1 моль полимера. Средняя молекулярная масса конъюгата составляет примерно примерно 44 кДа, из которых белок составляет около 23 кДа. Не содержит консервантов.

Активность данного препарата не следует сравнивать с активностью других пэгилированных или непэгилированных белков того же терапевтического класса (более подробно см. в разделе «Фармакологические свойства»).

Механизм действия

Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1 а при рассеянном склерозе неизвестен. Плегриди связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно, опосредованные препаратом Плегриди, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-γ, фактора некроза опухоли α — ФНО-α) и подавление миграции активированных Т-клеток через гематоэнцефалический барьер;

однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия препарата Плегриди неизвестен.

Фармакодинамические эффекты

Плегриди представляет собой интерферон бета-1а, коньюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).

Интерфероны — семейство белков естественного происхождения, индуцируемые клетками в ответ на биологические и химические стимулы. Интерфероны опосредуют многочисленные клеточные реакции, классифицируемые как противовирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие. Фармакологические свойства препарата Плегриди согласуются со свойствами интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.

Фармакодинамические ответы на введение препарата Плегриди оценивали путём измерения индукции интерферои-зависимых генов, включая гены, кодирующие 2

5"-олигоаденилатсинтетазу (2", 5"-OAS), белок А резистентности к миксовирусу (МхА), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1, 2, 3-тригидроксипропилптерин), вещество, образующееся под действием интерферон- индуцируемого фермента — ГТФ-циклогидролазы I.

Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношении максимальной концентрации и экспозиции (площадь под кривой соотношения эффекта ко времени) на фоне применения Плегриди по сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а (в/м) при введении обоих препаратов в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения Плегриди: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а.

Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом, получавших Плегриди;

при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении Плегриди по сравнению с 5 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через две недели после применения препарата Плегриди.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Плегриди оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали подкожно препарат Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2 недели (n = 512) ИЛИ один раз в 4 недели (n = 500) ИЛИ плацебо (n = 500). Первичной конечной точкой была ежегодная частота рецидивов.

План исследования и исходные показатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.

Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пэгилированного и непэгилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непэгилированным на лечение пэгилированным интерфероном, не проводили.

Таблица 1. План исследования

РШОИ: Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации (РШОИ)

ГД+: очаги, накапливающие гадолиний

Плегриди, вводимый один раз в 2 недели в течение года, достоверно уменьшил ежегодную частоту рецидивов на 36 % в сравнении с плацебо (p = 0,0007). Эффект сохранялся при анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей и исходных характеристик заболевания. Плегриди также достоверно уменьшил риск рецидивов на 39 % (p = 0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации по оценке через 12 недель лечения на 38 % (p = 0,0383) и через 24 недели (по данным ретроспективного анализа) на 54 % (p = 0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов на 67 % (р<0,0001), число ГД+-очагов — на 86 % (р<0,0001), число Т1-гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо — на 53 % (р<0,0001).

Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 месяцев от начала введения препарата Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2 недели, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61 % в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечных точек по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) за год отмечено в группе, получавшей Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели.

Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности, отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо- контролируемой фазы). Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, что в группе пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели, была достоверно меньше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на 24 %, p = 0,0209), риск рецидива (на 24 %, p = 0,0212), риск прогрессирования стойкой инвалидизации через 24 недели от начала терапии (на 36 %, p = 0,0459), конечных точек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60 %, ГД+-очагов на 71 %, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53 %, для всех р<0,0001).

Пациентов с предшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе в исследование не включали.

Был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностью заболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям.

- В подгруппе пациентов, имевших ≥1 рецидива за последний год и ≥ 9 Т2-очагов или ≥1 ГД+-очага (n = 1401), ежегодная частота рецидивов составила: 0,39 — у получавших плацебо, 0,29 — у получавших Плегриди каждые 4 недели и 0,25 — у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование.

- В подгруппе пациентов, имевших ≥2 рецидивов за последний год и, по крайней мере, один ГД+-очаг (n = 273), ежегодная частота рецидивов составила: 0,47 — у получавших плацебо, 0,35 — у получавших препарат Плегриди каждые 4 недели и 0,33 — у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгруппе результаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование, но без статистически значимых различий.

На страницу препарата ПЛЕГРИДИ

Предыдущий пункт описания препарата ПЛЕГРИДИ

Следующий пункт описания препарата ПЛЕГРИДИ