ПЛАГРИЛ А - Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приёма. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50 %.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через час после приёма АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 часа после приёма внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Ацетилсалициловая кислота

АСК слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой объём распределения (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но её связь с белками плазмы крови зависит от её концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов);

второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела.

In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приёма нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Сmах) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приёма в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Сmах достигается приблизительно через 30-60 минут после приёма клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота

АСК при приёме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3-0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел

В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности — через кишечник. После однократного приёма внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приёма клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Ацетилсалициловая кислота

Период полувыведения салициловой кислоты из плазмы крови около 2 часов. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида.

После приёма токсических доз АСК (10-20 г), плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более.

Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от pH мочи. При повышении pH более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 % до >80%. После приёма терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10 % принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75 % принятой дозы — в виде салицилуровой кислоты, 10 % принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5 % принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома P450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечён в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена C-YP2C19* 1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85 % представителей европеоидной расы и у 99 % представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети и подростки

Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.

Нарушение функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В — менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространённости среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил А исключают клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.

На страницу препарата ПЛАГРИЛ А

Предыдущий пункт описания препарата ПЛАГРИЛ А

Следующий пункт описания препарата ПЛАГРИЛ А