ПИКРЭЙ - Фармакологические свойства

Механизм действия

Алпелисиб — это ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий Р13Ка. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K, ведут к активации PI3Kα и Akt-зависимой передаче сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в том числе Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PBK/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в том числе с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.

Фармакодинамика

Электрофизиологическое исследование сердца

Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространённым злокачественным новообразованием получали серийные электрокардиограммы (ЭКГ) как после однократного применения, так и в случае применения после достижения равновесной концентрации. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мсек) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.

Фармакокинетика

Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с солидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1–1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3–1,5, а его равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших лпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние равновесные значения Cmax и AUC0–24hr алпелисиба по данным популяционного анализа составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV%): 23 %) и 33224 нг × ч/мл (CV %: 21 %).

Всасывание

После применения алпелисиба внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составила от 2,0 до 4,0 часов, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.

Влияние пищиВ случае однократного приёма алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73 %, а Cmax — на 84 %; на фоне приёма низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калорий, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77 %, а Cmax — на 145 %.Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приёма низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся объём распределения алпелисиба в равновесном состоянии (Vss/F) по расчётам составляет 114 л (при межсубъектном CV % 46 %). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89 % и не зависит от концентрации.

МетаболизмВ исследованиях in vitro было показано, что основным путём метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.Выведение

Период полувыведения алпелисиба составляет 8–9 часов. Среднее прогнозируемое значение (CV %) клиренса алпелисиба в случае его приёма во время еды составляет 9,2 л/ч (21 %).

После однократного приёма внутрь радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81 % от введённой дозы обнаруживались в кале (36 % в виде неизменённого вещества, 32 % в виде метаболита BZG791), а 14 % — в моче (2 % в виде неизменённого вещества, 7,1 % в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12 % и 15 % от дозы соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от лёгких до средних;

клиренс креатинина (CLcr) от 30 до <90 мл/мин при расчёте по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от лёгких до тяжёлых;

класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не ожидается. Влияние тяжёлых нарушений функции почек (CLcr <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

На страницу препарата ПИКРЭЙ

Предыдущий пункт описания препарата ПИКРЭЙ

Следующий пункт описания препарата ПИКРЭЙ