ПЕГИНТРОН - Фармакологические свойства

Пэгинтерферон альфа-2b — это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля со средней степенью замещения 1 моль полимера/1 моль белка. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 дальтон, при этом доля белка составляет около 19300 дальтон.

Механизм действия

Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность пэгинтерферона альфа-2b обусловлена интерфероном альфа-2b.

Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определённые виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа.

Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определённых ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере, частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, тем не менее полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса;

если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамика

Фармакодинамику пэгинтерферона альфа-2b, входящего в состав препарата ПегИнтрон, в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев, определяя изменения температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2"-5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения препарата ПегИнтрон в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю отмечено дозозависимое увеличение концентрации сывороточного неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон.

Фармакокинетика

Пэгинтерферон является хорошо изученным пэгилированным (то есть соединённым с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопэгилированных молекул. Период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b из плазмы превышает период полувыведения непэгилированного интерферона альфа-2b. Пэгинтерферон альфа-2b может депэгилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пэгилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но выражена слабее.

После подкожного введения сывороточная концентрация достигает максимума через 15–44 ч и сохраняется в течение 48–72 ч.

Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) пэгинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Средний кажущийся объём распределения составляет 0,99 л/кг.

При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно.

Средний период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b составляет примерно 40 ч (стандартное отклонение 13,3 ч), кажущийся клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов до конца не изучены. Однако известно, что выведение почками составляет небольшую часть (около 30 %) от кажущегося клиренса пэгинтерферона альфа-2b.

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение Cmax, AUC и периода полувыведения пропорционально степени почечной недостаточности.

При применении в дозе 1,0 мкг/кг в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2b на 17 % у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и на 44 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. По данным, полученным при введении одной дозы в группе пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, клиренс креатинина был одинаковым у пациентов, находящихся на гемодиализе, и у пациентов, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу препарата ПегИнтрон у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (см. раздел «Рекомендации по коррекции дозы»). Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом ПегИнтрон и рибавирином противопоказана.

В связи с большой вариабельностью фармакокинетики у разных пациентов следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжёлой степенью почечной недостаточности, получающих препарат ПегИнтрон.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b при однократном подкожном введении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей (≥65 лет) не требуется.

В клиническом исследовании изучали фармакокинетические показатели при многократном применении препарата ПегИнтрон и рибавирина у детей и подростков с хроническом гепатитом С. У детей и подростков, получающих препарат ПегИнтрон в дозе 60 мкг/м2 (с учётом площади поверхности тела) в неделю, ожидается, что рассчитанный преобразованный логарифм экспозиции в период приёма препарата будет на 58 % (90 % ДИ: 141–177 %) выше, чем у взрослых, получающих дозу 1,5 мкг/кг в неделю.

В клиническом исследовании у пациентов, получавших препарат ПeгИнтpoн, анализировали пробы сыворотки на наличие нейтрализующих антитела к интерферону. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1 %.

Концентрации рибавирина в сперме примерно в два раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина при оценке после полового акта у партнёрш пациентов, принимающих рибавирин, была крайне мала по сравнению с терапевтическими плазменными концентрациями рибавирина.

На страницу препарата ПЕГИНТРОН

Предыдущий пункт описания препарата ПЕГИНТРОН

Следующий пункт описания препарата ПЕГИНТРОН