ПАЗОПАНИБ-ТЛ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение в течение 5 дней пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, приводило к повышению средних значений AUC0–24 и Сmах пазопаниба на 66 и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней).

При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг Сmах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки.

Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.

При приёме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних значений AUC0–24 и Сmах последнего примерно на 50–60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки.

Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатинибом) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови.

Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период одновременного применения этих препаратов (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Рекомендуется применение препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома P450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба (применяли в дозе 800 мг 1 раз в сутки) показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Cmaxмидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приёма внутрь декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) на 33-64 %.

Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и субстрата изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 паклитаксела в дозе 80 мг/м2 1 раз в неделю приводило к повышению AUC и Сmах паклитаксела в среднем на 26 и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором УДФ- глюкуронилтрансферазы (UGT1A1) и транспортного белка OATP1B1 с IC50 1,20 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения других статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приёма пищи на фармакокинетику пазопаниба

Приём пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит примерно к двукратному увеличению AUC и Cmaxпазопаниба.

Лекарственные препараты, повышающие pH желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 %. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока.

При необходимости одновременного применения пазопаниба и ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приёма пищи 1 раз в день вечером, одновременно с ингибитором протонной помпы.

При необходимости одновременного применения пазопаниба и антагонистов Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приёма пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приёма антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ингибиторов протонной помпы и антагонистов Н2-рецепторов с пазопанибом основаны на физиологических особенностях организма человека.

На страницу препарата ПАЗОПАНИБ-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ПАЗОПАНИБ-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ПАЗОПАНИБ-ТЛ