ПАНГРАФ - Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Такролимус оказывает сильное ингибирующее действие на активацию T-лимфоцитов. Он связывается с иммунофилинами FK 506-связывающими белками (FKBP-12), в результате чего образуется комплекс из FKBP-12, кальция, кальмодулина и кальциневрина, ингибирующий фосфатную активность кальциневрина. Это приводит к блокаде дефосфорилирования и транслокации ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) и ингибирует транскрипцию раннего гена активации T-лимфоцитов, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей (ФНО-α) и протоонкогенов, а также угнетает экспрессию рецепторов интерлейкина-2 и 7. В результате всех этих процессов ингибируется активация T-лимфоцитов. Такролимус ингибирует выработку цитотоксических T-лимфоцитов и зависимую от T-лимфоцитов активацию B-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приёме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (TCmax) такролимуса в крови составляет 1–3 ч. Биодоступность при приёме препарата внутрь составляет в среднем 20–25 %. После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Панграф 0,5 мг, 1 мг и 5 мг при приёме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приёме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приёме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приёма пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) (27 %), максимальной концентрации (Сmax) (50 %) и увеличение TCmax (173 %) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приёме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2–12 %) и Сmax (на 15–38 %), и увеличение TCmax (на 38–80 %).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л. Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (T½) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T½ из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T½ в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч, соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приёма такролимуса, меченного 14C изотопом, большинство радиоактивно- меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2 % выводится почками, при этом около 1 % такролимуса определялось в неизменённом виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путём элиминации была желчь.

На страницу препарата ПАНГРАФ

Предыдущий пункт описания препарата ПАНГРАФ

Следующий пункт описания препарата ПАНГРАФ