ОТЕСЛА - Фармакокинетика

Всасывание

Апремиласт хорошо всасывается и его абсолютная биодоступность после приёма внутрь составляет примерно 73 %. Медиана времени достижения (tmax) максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составляет приблизительно 2,5 часа. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10-100 мг в сут). После приёма апремиласта 1 раз в день кумуляция минимальна, а после применения 2 раза в день составляет примерно 53 % у здоровых людей и 68 % — у больных псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приёма пищи.

Распределение

Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68 %. Средний кажущийся объём распределения (Vd) составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация

Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома 450 (CYP), так и не-CYP путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически ие должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует, главным образом, изофермент CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферменты CYP1A2 и CYP2A6. После приёма внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3 % и 7 % от принятого количества препарата выводится в неизменённом виде почками и кишечником, соответственно. В крови основной неактивный метаболит — глюкуронидный конъюгат О-деметилированного апремиласта (Ml2). Так как апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, сильным индуктором изофермента CYP3A4.

In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Поэтому, при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450, апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP450.

In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина (IC50>50мкМ), однако клинически значимые взаимодействия с участием гликопротеина маловероятны.

In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC50>10мкМ) на переносчики органических анионов OAT1 и ОАТЗ, переносчик органических катионов OCT2, транспортный полипептид органических анионов (ОАТР)1В1 и OATP1B3 или на белок устойчивости рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом для этих соединений. В связи с этим клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны при совместном применении апремиласта с субстратами или ингибиторами этих транспортеров.

Выведение

У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/час и конечный период полувыведения — примерно 9 часов. После приёма внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится, соответственно, около 58 % и 39 % радиоактивности, причём приблизительно 3 % и 7 % дозы — в виде радиоактивного апремиласта.

Пожилые пациенты

Апремиласт изучали у молодых и пожилых здоровых добровольцев. Экспозиция апремиласта у пожилых (65 — 85 лет) примерно на 13 % выше по показателю площадь под кривой концентрация/время (AUC) и на 6 % выше по Cmax в сравнении с добровольцами в возрасте 18-55 лет. Данные о применении препарата в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет ограничены. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести и у здоровых добровольцев существенных различий в показателях фармакокинетики апремиласта не отмечено. Поэтому при почечной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжёлой почечной недостаточности (скорость гломерулярной фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг один раз в день. У 8 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью при однократном приёме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и Cmax увеличились приблизительно на 89 % и 42 %, соответственно.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика апремиласта и его основного метаболита М12 не нарушается при печёночной недостаточности средней или тяжёлой степени тяжести. При печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Результаты доклинического изучения безопасности

Результаты доклинического изучения фармакологии безопасности и токсичности при повторных введениях апремиласта не выявили специфических рисков для человека. Апремиласт не обладал иммунотоксичностью, фототоксичностью или раздражающим влиянием на кожу.

Фертильность и раннее эмбриональное развитие

Апремиласт не влиял на фертильность у самцов мышей. Дозы, при которых не возникало видимого побочного влияния (NOAEL) на фертильность составляли более 50 мг/кг/сут (в 3 раза выше клинической экспозиции).

При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей и оценке эмбрио-фетальной токсичности отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах апремиласта 20 мг/кг/сут и выше. Однако частота беременностей не нарушалась. Доза, при которой не возникало видимого влияния (NOEL) на фертильность самок, была 10 мг/кг/сут (соответствует клинической экспозиции).

Эмбрио-фетальное развитие

Значение NOEL в отношении эмбрио-фетального развития было 10 мг/кг/сут (1,3 от величины клинической экспозиции). У обезьян апремиласт повышал пренатальные потери (аборты) пропорционально дозе при приёме внутрь в дозах 50 мг/кг/сут и выше. В дозе 20 мг/кг/сут влияния на эмбрио-фетального развития не отмечено (1,4 от величины клинической экспозиции).

Пре- и постнатальное развитие

У мышей повышение пре- и постнатальной гибели детенышей-сосунков и уменьшение массы их тела обнаружено на первой неделе лактации при дозах ≥ 80 мг/кг/сут (≥ 4,0 выше уровня клинической экспозиции). Не выявлено влияния апремиласта на дительность беременности, количество беременных мышей в конце периода гестации, количество родивших мышей или на развитие детенышей-сосунков после 7-го постнатального дня.

Все нежелательные эффекты в отношении постнатального развития отмечались в течение первой недели и не проявлялись в последующие периоды. Половое созревание, поведение, спаривание, фертильность и параметры матки не нарушались. Значение NOEL для самок мышей и генерации F1 было 10 мг/кг/сут (1,3 от величины клинической экспозиции по AUC).

Исследования канцерогенности

Апремиласт не проявлял признаков концерогенности при изучении у мышей и крыс.

Исследования генотоксичности

Апремиласт не генотоксичен. Апремиласт не вызывал мутаций по результатам теста Эймса или хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека при наличии или отсутствии метаболической активации. Апремиласт не проявлял кластогенной активности на микроядрах мышей in vivo в дозах до 2000 мг/кг/сут.

На страницу препарата ОТЕСЛА

Предыдущий пункт описания препарата ОТЕСЛА

Следующий пункт описания препарата ОТЕСЛА