ОРУНГАЛ (РАСТВОР) - Фармакокинетика

Итраконазол хорошо всасывается при пероральном приёме. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после перорального приёма раствора препарата. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приёме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация–время») при многократном приёме в 4-7 раз выше, чем при однократном приёме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день.Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приёме и 34-42 часа при многократном приёме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приёма раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приёма натощак раствора для приёма внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приёме препарата с пищей — около 55 %, при приёме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30 %.

Экспозиция итраконазола была выше при приёме итраконазола в виде раствора для приёма внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приёме той же дозы в виде капсул.

Распределение

Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8 %), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола — гидроксиитраконазола — связывание с белками составляет 99,6 %). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2 % итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два-три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.

Выведение

Около 35 % итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54 % — с калом. Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1 % дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18 % дозы исходного вещества выделяется с калом.

Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Сmах (47 %) и двукратное увеличение периода полувыведения (37±17 часов по сравнению с 16±5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.

Нарушение функции почек

Данные, касающиеся использования итраконазола для приёма внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек, ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Сmах и АUС0-8 ч).

После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) был схож с таковым у здоровых добровольцев (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было ниже у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40% соответственно по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена. Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приёма внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приёма варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приёме один или два раза в день. При приёме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приёмом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приёме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объёма распределения препарата, Сmах и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объём распределения зависят от массы тела пациентов.

Гидроксипропилбетадекс

Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приёма внутрь, в среднем ниже на 0,5 %, чем при приёме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приёма пищи и кратности приёма.

На страницу препарата ОРУНГАЛ (РАСТВОР)

Предыдущий пункт описания препарата ОРУНГАЛ (РАСТВОР)

Следующий пункт описания препарата ОРУНГАЛ (РАСТВОР)