ОРУНГАЛ (КАПСУЛЫ) - Фармакокинетика

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приёме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Сmах) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация–время») при многократном приёме в 4-7 раз выше, чем при однократном приёме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приёме и 34 — 42 часа при многократном приёме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течении 7-14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени. Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приёма внутрь. Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приёма. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приёма составляет около 55 %. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приёме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приёма препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приёме препарата Орунгал, капсулы одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приёме препарата Орунгал, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приёма антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал, капсулы, при приёме только данного препарата.

Экспозиция итраконазола ниже при приёме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приёме той же дозы в виде раствора для приёма внутрь.

Распределение

Итраконазол на 99,8 % связывается с белками плазмы, в основном, с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6 %). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2 % итраконазола. Кажущийся объём распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в лёгких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35 %) и калом (54 %) в течение одной недели после приёма раствора для приёма внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1 % от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приёма выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3 % до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола их этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3х-месячного курса лечения.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приёме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Сmах) была значительно ниже (на 47 %), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приёме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация–время» — AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Сmах и AUC0-8 ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20- 49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40% соответственно по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приёма внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для приёма внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приёме один или два раза в день. При приёме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приёмом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приёме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объёма распределения препарата, Сmах и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объём распределения зависят от массы тела пациентов.

На страницу препарата ОРУНГАЛ (КАПСУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата ОРУНГАЛ (КАПСУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата ОРУНГАЛ (КАПСУЛЫ)