ОРКАМБИ (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приёме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.

После перорального приёма ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC0–12 ч и максимальная концентрация (Cmax) — 198 (64,8) мкг × ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора, соответственно, и 3,66 (2,25) мкг × ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора, соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC0–12 ч и Cmax в равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг × ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл, соответственно.

Абсорбция

После многократного перорального приёма лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приёме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом препарата натощак.

Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приёме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором, экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приёме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приёме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) Tmax ивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приёме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приёма с пищей 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7 %) и 33,3 л (30,5 %), соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приёма ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором, кажущийся объём распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9 %) и 201 л (26,6 %), соответственно.

Метаболизм

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизменённом виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путём окисления и глюкуронирования.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

Метаболиты M1 и M6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека.

Активность метаболита M1 составляет приблизительно ⅙ от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита M6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Выведение

После перорального применения лумакафтора большая его часть (51 %) выводится из организма в неизменённом виде через кишечник. Экскреция почками в неизменённом виде незначительная. Конечный период полувыведения (T½) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (Cl/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4 %) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87,8 %) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизменённом виде незначительное. У здоровых добровольцев T½ ивакафтора при приёме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Cl/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5 %) у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Печёночная недостаточность

После многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней, пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0–12 ч приблизительно на 50 % и Cmax приблизительно на 30 %) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 2 таблеток утром и 1 таблетки вечером у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов). Влияние печёночной недостаточности лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50 %. Поэтому у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Исследования не проводились у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером или менее после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6 % от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18 % в неизменённом виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6 % от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется.

Однако при применении комбинации у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

Пол

Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.

Детский возраст

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей.

На страницу препарата ОРКАМБИ (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ОРКАМБИ (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ОРКАМБИ (ТАБЛЕТКИ)