ОНКОДОЦЕЛ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Способ применения и дозы
15. Побочное действие
16. Передозировка
17. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
18. Особые указания
19. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
20. Форма выпуска
21. Хранение
22. Срок годности
23. Условия отпуска из аптек
24. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-002042

Торговое наименование

Онкодоцел

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон 0,5 мл с концентратом для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл содержит:

активное вещество: доцетаксел безводный 20,00 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 5,20 мг, полисорбат-80 514,80 мг.

1 флакон 2,0 мл с концентратом для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл содержит:

активное вещество: доцетаксел безводный 80,00 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 20,80 мг, полисорбат-80 2059,20 мг.

1 флакон с растворителем 1,5 мл содержит:

этанол 191,10 мг, вода для инъекций до 1,5 мл.

1 флакон с растворителем 6,0 мл содержит:

этанол 764,40 мг, вода для инъекций до 6,0 мл.

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл содержит:

активное вещество: доцетаксел безводный 40,0 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 10,4 мг, полисорбат-80 1029,6 мг.

Описание

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл: жёлтый или коричневато-жёлтый, вязкий, прозрачный раствор.Растворитель: бесцветный, прозрачный раствор со слабым характерным спиртовым запахом.

Восстановленный раствор: раствор от бледно-жёлтого до жёлтого цвета, прозрачный, не содержащий видимого осадка или нерастворённых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - алкалоид

Код АТХ

L01CD02

Фармакодинамика

Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

Фармакокинетика

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трёхфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения (T½) 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно.

Связывание с белками плазмы составляет более 95 %.

Метаболизм и выведение

В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и через кишечник после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием системы изоферментов цитохрома P450. Выведение почками составляет 6 % радиоактивной дозы, через кишечник — 75 %. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого через кишечник, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трёх менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизменённом виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается на 27 % по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не менялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

- операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 — 3), возраст менее 35 лет].

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением доцетаксела в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Метастатический и/или местнораспространённый РМЖ

- Местно-распространённый или метастатический РМЖ (в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).

- Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).

- Местно-распространённый или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак лёгкого

- Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (доцетаксел в монотерапии).

- Нерезектабельный местно распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (в комбинации с цисплатином, в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

- Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

- Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

- Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода отдел (в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

- Местно-распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата, в том числе к полисорбату-80;

- исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

- выраженные нарушения функции печени;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

При нарушении функции печени.

Способ применения и дозы

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем пациентам (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже) в случае отсутствия противопоказаний до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки), в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Доцетаксел вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы доцетаксела.

Химиотерапия по схеме АС ТН

- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.

- ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

- цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м2,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

- циклы 6-8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

- Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится, в общей сложности, в течение 1 года.

Местно-распространённый или метастатический РМЖ

При местно-распространённом или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии второй линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2.

При комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза доцетаксела составляет 100 мг/м2 каждые три недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба. При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом. Для расчёта дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин. Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели.

Метастатический рак яичников

Для терапии второй линии рака яичников рекомендуемая доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон принимают внутрь по 5 мг два раза в сутки длительно на весь период курсового лечения.

Рак желудка

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций (профилактическое применение антибиотиков).

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местнораспространённом неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые три недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространённого плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие рекомендации

Доцетаксел должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл. При снижении количества нейтрофилов < 500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу доцетаксела для следующих введений следует снизить со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

При комбинированной терапии РМЖ

Адъювантная терапия РМЖ

Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. При развитии фебрильной нейтропении или нейтропенической инфекции во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. У пациенток со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

Доцетаксел в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г- КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу доцетаксела в схеме АС ТН следует снижать со 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

При комбинации доцетаксела с капецитабином:

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100 % первоначальной дозы доцетаксела.

У пациенток с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла лечения, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени тяжести введение доцетаксела должно быть прекращено.

В отношении коррекции дозы капецитабина при его сочетании с доцетакселом см. инструкцию по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака лёгких

Для пациентов, которые первоначально получают доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до 25000/мкл (с цисплатином) и до 75000/мкл (с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьёзными проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. Для получения рекомендаций по коррекции дозы цисплатина и карбоплатина см. инструкции по применению цисплатина и карбоплатина.

При комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом (ФУ) при раке желудка или раке головы и шеи:

При развитии фебрильной нейтропении или присоединении инфекции, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложнённой нейтропении рекомендовано уменьшить дозу доцетаксела с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу доцетаксела рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с использованием доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При сохранении токсичности лечение следует прекратить.

При развитии других видов токсичности коррекция дозы доцетаксела проводится в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени

У пациентов с активностью трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более, чем в 1,5 раза ВГН, или активностью ЩФ, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. У пациентов с повышенной концентрацией билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять доцетаксел не рекомендуется.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей.

Пациенты пожилого возраста

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста отсутствуют. При комбинации доцетаксела с капецитабином у пациентов старше 60 лет, рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина на 25 % (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с нарушениями функции почек

Данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек отсутствуют.

Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объём предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объём жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Необходимо перемешать содержимое мешка для инфузий или флакона. Предварительно смешанный раствор доцетаксела и раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Контакт неразведённого концентрата с оборудованием или устройствами, покрытыми поливинилхлоридом (ПВХ), не рекомендуется; это позволяет снизить контакт пациента с ДЭГФ (ди-2-этилгексилфталатом), который может выделяться в пакетах и устройствах для инфузии, покрытых ПВХ. Разведённый раствор доцетаксела может храниться в стеклянных флаконах, полипропиленовых или пластиковых пакетах (полипропилен, ролиолефин) и вводиться через устройства, покрытые полистиролом.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения:

очень часто (≥ 10 %) - обратимая нейтропения (у пациентов, не получавших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекций, а иногда развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (< 500/мкл) также составляет 7 дней;

часто (≥ 1 и < 10 %) - развитие тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100000/мкл); кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов < 50000/мкл) и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжёлой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).

Со стороны иммунной системы:

очень часто (≥ 10 %) - лёгкие или умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб);

часто (≥ 1 и < 10 %) - возможно развитие тяжёлых реакций (снижение артериального давления, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии;

очень редко (< 0,01 %) - синдром Лайелла, синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто (≥ 10 %) - алопеция, лёгкие и умеренно выраженные кожные реакции;

редко (≥ 0,01 и < 0,1 %) — выраженная сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отёком и последующей десквамацией, а также отёк рук, лица и груди, гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис.

Со стороны обмена веществ:

очень часто (≥ 10 %) - задержка жидкости: описаны случаи развития периферических отёков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отёки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2 и 489,7 мг/м2 — без проведения премедикации. Однако в некоторых случаях отёки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии;

редко (≥ 0,01 и < 0,1 %) - в редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отёка лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто (≥ 10 %) - тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии; колит, включая ишемический, энтероколит, перфорация желудка или кишечника;

часто (≥ 1 и < 10 %) — у пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2, повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН, отмечается менее чем в 5 % случаев;

нечасто (≥ 0,1 и < 1 %) - гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе);

редко (≥ 0,01 и < 0,1 %) — желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

очень часто (≥1 %) - периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались мышечной слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить;

очень редко (< 0,01 %) — судороги, преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто (≥ 1 и < 10 %) — нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, снижение или повышение артериального давления;

редко (≥ 0,01 и < 0,1 %) - венозная тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы:

очень редко (< 0,01 %) - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, лёгочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто (≥ 1 и < 10 %) - артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны органа зрения:

редко (> 0,01 и <0,1 %) - развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие нарушения зрения (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии;

очень редко (< 0,01 %), главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слёзного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Местные реакции:

часто (≥ 1 и < 10 %) — умеренно выраженные гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отёк вен.

Прочие:

часто (≥ 1 и < 10 %) - астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или лёгких.

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась большая частота развития нейтропении, включая тяжёлую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжёлую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжёлые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжёлую диарею; запора; стоматита, включая тяжёлый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжёлых; поражения ногтей, в том числе и тяжёлого; задержки жидкости, в том числе и тяжёлой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжёлые формы; снижения артериального давления; нарушений ритма сердца; повышения активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС) по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжёлой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отёков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, анемии, но наблюдалась большая частота развития нетяжёлой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Также наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у двух из четырёх пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром. Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжёлой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей /ладоней и стоп/ с последующим отёком и десквамацией); но более редкое развитие тяжёлой нейтропении; алопеции, нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении, миалгии, снижении аппетита и анорексии. Также наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), отёки нижних конечностей одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение веса. У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

У пациентов, получавших комбинированное лечение с трастузумабом, была выявлена большая частота побочных реакций (тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия) и более частое развитие токсичности 4 степени тяжести по сравнению с монотерапией доцетакселом. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении терапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином).

При применении доцетаксела по схеме АС ТН (см. раздел «Способ применения и дозы») наблюдалось увеличение частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения частоты развития нейтропении. Реже встречались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Также наблюдались бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени нейромоторная нейропатии; алопеция и миалгия. Также наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и 3-4 степени тяжести; боль.

При применении доцетаксела в комбинации с преднизолоном и преднизоном по сравнению с монотерапией доцетакселом значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты, диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Также наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и фторурацилом по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота, рвота, анорексия, стоматит, диарея, эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция, сыпь, зуд; поражение ногтей, кожная десквамация; нарушения ритма сердца. Также наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчёркнутый венозный рисунок; раковые боли; снижение массы тела. Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата в пострегистрационный период

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко: острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром, связываемые с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях; развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, летальный исход наблюдался очень редко.

Со стороны нервной системы

Редко: судороги или преходящая потеря сознания, иногда развивающиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения

Редко: слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него) и в очень редких случаях с обструкцией слёзного канала, приводящей к его разрыву; случаи преходящих визуальных расстройств («вспышки света в глазах», появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии. Сообщалось о случаях развития кистозного отёка макулярной области.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: случаи ототоксического действия препарата с нарушением слуха и/или потерей слуха, включая случаи, связываемые с другими ототоксическими препаратами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: венозные тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, интерстициальная болезнь лёгких, лёгочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационной пневмонии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: дегидратация как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: кожная форма красной волчанки, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях развитие этих явлений обуславливали сопутствующие инфекции, одновременное применение других лекарственных препаратов и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко: феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облучённой области, отёк лёгких.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев связанных с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль функции жизненно важных органов. Назначают Г-КСФ как можно скорее. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450-3А, или метаболизирующихся с помощью изоферментов цитохрома P450-3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроевая кислота, не влияют на связывание доцетаксела с белками. Дексаметазон не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50 %, чем при монотерапии карбоплатином.

Влияния доцетаксела на фармакокинетику (Сmах — среднее значение максимальной концентрации доцетаксела в плазме, и AUC — площадь под кривой «концентрация–время») главного метаболита капецитабина (5"-DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Сmах и AUC) доцетаксела не выявлено.

Особые указания

Лечение доцетакселом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Нейтропения

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать последующее лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл. В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо введение Г-КСФ профилактической целью для уменьшения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту терапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной терапии рака молочной железы по схеме ТАС для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Лёгкие проявления гиперчувствительности (покраснения лица, локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжёлые реакции повышенной чувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм, генерализованная сыпь, эритема) и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения доцетаксела и проведение соответствующей терапии. Повторное назначение доцетаксела пациентам, перенесшим тяжёлые реакции гиперчувствительности, не разрешается.

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 при повышении активности АЛТ и/или ACT, более чем в 1,5 раза превышающих ВГН, в сочетании с повышенной активностью ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжёлых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения. В связи с этим у таких больных рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени следует определять до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом. У пациентов с повышенной концентрацией билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>6 ВГН) доцетаксел назначать не рекомендуют.

Задержка жидкости

Пациенты с тяжёлой формой задержки жидкости (например, плевральный выпот, перикардиальный выпот и асцит) подлежат тщательному мониторингу. При появлении отёков показано ограничение приёма соли и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентами.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой экспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины терапии (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжёлой, и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение доцетакселом в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволит выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отёка макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отёка макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть назначено соответствующее лечение (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих доцетаксел в комбинации с капецитабином, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьёзных нежелательных побочных реакций (НПР) и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые три недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отёков была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом

Как и при применении других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении доцетаксела и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на кожу следует сразу же промыть её водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.

Контроль лабораторных показателей

Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения доцетаксела у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей.

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надёжные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 месяцев после его отмены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения и др., что может привести к снижению быстроты психомоторных реакций и внимания. В связи с этим не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности во время лечения доцетакселом.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл.

По 0,5 мл или 2,0 мл концентрата во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл или 15 мл, укупоренном резиновой пробкой и обкатанном алюминиевым колпачком с синей или красной пластмассовой крышкой.

По 1,5 мл или 6,0 мл растворителя во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл или 15 мл, укупоренном резиновой пробкой и обкатанном алюминиевым колпачком с синей или красной пластмассовой крышкой.

По 1 флакону с концентратом и 1 флакону с растворителем в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранение

Хранить при температуре от 2 до 8 °C.

Приготовленный раствор может храниться при температуре от 5 до 25 °C в течение 12 часов. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

18 месяцев (концентрат), 36 месяцев (растворитель).

Не использовать по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

FARMACEUTICA PARAGUAYA, S.A.,

Парагвай

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ОНКОДОЦЕЛ