НОКСАФИЛ (СУСПЕНЗИЯ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путём глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определённые противоэпилептические средства и др.) P-gp могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг, 1 раз в день) снижает Сmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) для позаконазола на 45 % и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Рифабутин (300 мг, 1 раз в день) снижает Сmax и AUC для позаконазола на 57 % и 51%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. (См. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме.)

Фенитоин (200 мг, 1 раз в день) снижает Сmax и AUC для позаконазола на 41 % и 50%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов Р450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы: в случае приёма позаконазола совместно с циметидином (400 мг, 2 раза в день), Сmax и AUC позаконазола может снижаться на 39 %. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Фосампренавир: совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторный прием фосампренавира (700 мг 2 раза в день х 10 дней) снижает Сmax и AUC позаконазола (при приёме 200 мг 1 раз в день в первый день, 200 мг 2 раза в день на второй день, далее 400 мг 2 раза в день х 8 дней) на 21 % и 23% соответственно.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4. Прием позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию (AUC) мидазолама — субстрата изофермента CYP3A4 — на 83 % после его внутривенного введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их приёме внутрь не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при внутривенном введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьёзные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4): совместное применение терфенадина, астемизола, совместного применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, так как может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению- эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин): применение позаконазола в дозе 50, 100 и 200 мг 1 раз в день в течение 13 дней повышает Сmax и AUC симвастатина (40 мг 1 раз в день) в среднем в 7,4-11,4 раза и в 5,7-10,6 раза соответственно. Повышение концентрации в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть связано с развитием рабдомиолиза. Совместное применение позаконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4, противопоказано.

Алкалоиды барвинка: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают её риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Рифабутин: позаконазол повышает Сmax и AUC рифабутина на 31 % и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают её риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Циклоспорин: у пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьёзных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Такролимус: позаконазол повышает Сmax и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приёма позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Сиролимус: у здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 16 дней) повышает Сmax и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в день) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крою перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Зидовудин, ламивудин, индинавир: клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы: поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает Сmax и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в день в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает Сmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в день в течение 7 дней) — в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4: применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает Сmax и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в день) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает Сmax и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Сmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин): при совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин: введение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в крови. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его концентрацию при совместном применении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

Производные сульфонилмочевины: у некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

На страницу препарата НОКСАФИЛ (СУСПЕНЗИЯ)

Предыдущий пункт описания препарата НОКСАФИЛ (СУСПЕНЗИЯ)

Следующий пункт описания препарата НОКСАФИЛ (СУСПЕНЗИЯ)