НОФОРЕНА - Фармакокинетика

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки тенофовира+эмтрицитабина, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма тенофовира+эмтрицитабина внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир.

Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдается в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приёма натощак.

Прием тенофовира+эмтрицитабина с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmах тенофовира приблизительно на 35 % и 15%, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать тенофовир+эмтрицитабин вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приёма внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2 % при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3"-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2"-О-глюкуронида (около 4 % дозы).

В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5"-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трёх метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приёма внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками как путём фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизменённом виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял в среднем около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира.

После перорального приёма период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

Фармакокинетика тенофовира+эмтрицитабина у детей (до 18 лет) не изучалась. Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела > 35 кг и у 23 ВИЧ- инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) внутрь или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших один раз в день дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата).

Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата у детей до 2 лет не проводились. В целом фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приёма отдельных препаратов или в составе препарата, содержащего тенофовир+эмтрицитабин.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном приёме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата добровольцам с нарушениями функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, лёгкое нарушение — если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени — при КК 30-49 мл/мин и тяжёлое нарушение — при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкгхч/мл (25 %) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкгхч/мл (6 %), 25 мкгхч/мл (23 %) и 34 мкгхч/мл (6 %) у добровольцев с лёгкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нгхч/мл (12 %) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нгхч/мл (30 %), 6009 нгхч/мл (42 %) и 15985 нгхч/мл (45 %) у добровольцев с лёгкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приёмом доз тенофовира+эмтрицитабина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Cmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, не инфицированных ВИЧ, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкгхч/мл (19 %), а концентрация тенофовира в период более 48 часов повышается до 42857 нгхч/мл (29 %).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным КК 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек. Исследования фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у детей с нарушением функции почек не проводилось. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика тенофовира+эмтрицитабина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8%) нгхч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5%) нгхч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нгхч/мл у лиц с тяжёлым нарушением функции печени.

На страницу препарата НОФОРЕНА

Предыдущий пункт описания препарата НОФОРЕНА

Следующий пункт описания препарата НОФОРЕНА