НЕВИРАПИН-ТЛ - Фармакокинетика

Всасывание

Невирапин хорошо всасывается (более 90 %) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приёма 50 мг невирапина составляет 93±9 % для таблеток и 91 ±8% для суспензии.

Максимальная концентрация невирапина в плазме (Сmax=2±0,4 мкг/мл (7,5 мкМ)) достигается в течение 4 ч после однократного приёма одной таблетки 200 мг. После приёма многократных доз Сmax невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут.

В равновесном состоянии Cmax невирапина составляет 5,74 мкг/мл (5,00-7,44), минимальная концентрация (Cmin) — 3,73 мкг/мл (3,20-5,08) при значении площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) 109,0 ч-мкг/мл (96,0-143,5), что соответствует равновесной концентрации 4,5±1,9 мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина 2 раза в день.

Распределение

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После внутривенного введения здоровым добровольцам объём распределения невирапина составлял 1,21 ±0,09 л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека.

Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60 % невирапина связывается с белками плазмы крови при концентрации в плазме 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляют 45 % (±5 %) от концентрации в плазме;

это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы крови.

Метаболизм и экскреция

В исследованиях как in vivo, так и in vitro было показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома P450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов.

Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 из семейства CYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приёме 200 мг 2 раза в день с последующим назначением 50 мг 14С-невирапина) примерно 91,4± 10,5 % меченной изотопом дозы определялось в моче (81,3±11,1 %), указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1±1,5 %).

Более 80% 14С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома P450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путём биотрансформации и выведения невирапина у человека.

Лишь небольшая фракция (<5 %) 14С-невирапина в моче (соответствует <3 % дозы) выводилась в неизменённом виде.

Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приёме в виде однократной дозы с последующим 2-4-недельным приёмом дозы 200-400 мг/сут. характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 ч (однократный прием) до примерно 25-30 ч после многократного приёма препарата в дозах 200-400 мг/сут.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность (лёгкой — клиренс креатинина 50-80 мл/мин, средней — клиренс креатинина 30-50 мл/мин или тяжёлой степени тяжести — клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина.

Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUC невирапина снижалась на 43,5 % через неделю его приёма. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.

Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата.

Печеночная недостаточность

Невирапин противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Исходя из данных фармакокинетических исследований, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Пол, возраст

У женщин клиренс невирапина был на 13,8 % меньше, чем у мужчин. Это различие не является клинически значимым.

Масса тела и индекс массы тела не влияют на клиренс невирапина.

Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с возрастом не меняется (в диапазоне 19-68 лет).

Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.

Пациенты детского возраста

Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м 2 раза в день (после начального 2-недельного вводного периода приёма дозы 150 мг/м2 ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения Cmin невирапина в пределах 4-6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов). Расчёт площади поверхности тела производится по формуле Мостеллера (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На страницу препарата НЕВИРАПИН-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата НЕВИРАПИН-ТЛ

Следующий пункт описания препарата НЕВИРАПИН-ТЛ