МУЛЬТАК - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дронедарон метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика») и является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2B6.

Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов и дигоксином.

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БМКК (включая урежающие ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.

Влияние других лекарственных препаратов на Мультак

Лекарственные препараты, способные вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальных тахикардий, включая желудочковую «пируэтную» тахикардию — такие как нейролептики, являющиеся производными фенотиазина, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин, отдельные макролиды для приёма внутрь, антиаритмики I и III классов.

Имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия. Одновременный приём этих препаратов совместно с препаратом Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин, нефазодон.

Курсовой приём 200 мг кетоконазол а в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола, так же как и других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, нефазодон.

Умеренные или слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: БМКК.

БМКК являются субстратами и/или умеренными ингибиторами изофермента ЗA4. Более того, БМКК, урежающие сердечный ритм (такие как верапамил, дилтиазем), имеют потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Курсовой приём дилтиазема (240 мг дважды в день), верапамила (240 мг 1 раз в день) и нифедипина в пролонгированной форме (20 мг дважды в день) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в 1,7, 1,4 и 1,2 раза, соответственно. Системная экспозиция БМКК также увеличивалась при приёме дронедарона (400 мг дважды в день) (верапамила в 1,4 раза и нисолдипина в 1,5 раза). В клинических исследованиях не наблюдалось фармакодинамического взаимодействия при совместном применении дронедарона и БМКК, урежающими сердечный ритм.

Однако, учитывая фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы), следует соблюдать осторожность при комбинированном применении дронедарона и БМКК, угнетающих синусовый и атриовентрикулярный узел, таких как верапамил и дилтиазем. Лечение этими препаратами должно начинаться с низких доз, и постепенное увеличение дозы должно проводиться только под контролем ЭКГ. У пациентов, которые уже получают БМКК во время начала лечения дронедароном, необходим контроль ЭКГ и, при необходимости, следует уменьшить дозу БМКК.

Эритромицин.

Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 также, по-видимому, увеличивают системную экспозицию дронедарона. Курсовой приём эритромицина (500 мг 3 раза в день в течение 10 дней) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в равновесном состоянии в 3,8 раз.

Индукторы изофермента CYP3A4: рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин;

препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Рифампицин (600 мг один раз в день) снижал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительного воздействия на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение рифампицина и других потенциальных индукторов изофермента CYP3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный, так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Влияние препарата Мультак на другие лекарственные препараты

Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Дронедарон может увеличить системную экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, поскольку они являются субстратами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию симвастатина и симвастатиновой кислоты в 4 и 2 раза, соответственно. Предполагается, что дронедарон может также увеличивать системную экспозицию ловастатина, аторвастатина и правастатина в той же степени, что и симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и аторвастатина (системная экспозиция аторвастатина увеличивалась в 1,7 раз). В клинических исследованиях не было получено данных о значимом взаимодействии дронедарона с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и статинов, которые переносятся с помощью ТПОА, таких как розувастатин (1,4-кратное увеличение системной экспозиции розувастатина).

Учитывая то, что большие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают риск развития миопатии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин, и проводить постоянное наблюдение за пациентами на предмет клинических проявлений токсического поражения мышц. Следует применять более низкие начальные и поддерживающие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с рекомендациями в инструкции по применению конкретного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Значимое взаимодействие дронедарона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, таких как флувастатин и розувастатин, маловероятно.

БММК (смотри выше)

Сиролимус, такролимус

Дронедарон может повышать плазменные концентрации сиролимуса и такролимуса. При совместном применении с дронедароном рекомендован регулярный контроль их плазменных концентраций и соответствующая коррекция дозы сиролимуса и такролимуса.

Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин, получавших пероральные контрацептивы совместно с дронедароном (800 мг дважды в день), не отмечалось снижения концентраций этинилэстрадиола или левоноргестрела.

Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6

Бета-адреноблокаторы: метопролол, пропранолол

Дронедарон может повышать системную экспозицию бета-адреноблокаторов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у бета-адреноблокаторов имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1,6 раз и системную экспозицию пропранолола — в 1,3 раза. В клинических исследованиях при применении комбинации дронедарона с бета-адреноблокаторами более часто наблюдалась брадикардия.

Рекомендуется с осторожностью применять бета-адреноблокаторы совместно с дронедароном из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы). Начинать лечение бета-адреноблокаторами необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают бета-адреноблокаторы, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и, при необходимости, корректировать дозу бета-адреноблокаторов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин

Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счёт ингибирования транспортёра Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Вследствие фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.

Дабигатран

При одновременном применении дабигатрана с курсовым приёмом дронедарона по 400 мг 2 раза в сутки, площадь под фармакокинетической кривой дабигатрана AUC0–24 и Cmax увеличивались на 100 % и 70 %, соответственно. Не наблюдалось влияния дронедарона на почечный клиренс дабигатрана.

Другие субстраты Р-гликопротеина: доксорубицин, фексофенадин и талинолол

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с доксорубицином, фексофенадином и талинололом, приводящее к повышению концентраций этих препаратов в сыворотке крови и усиление их фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Взаимодействие с субстратами изофермента CYP2C9

Варфарин и другие непрямые антикоагулянты

Дронедарон (600 мг дважды в день) увеличивал в 1,2 раза концентрации S-варфарина, не влияя на концентрации R-варфарина, и только в 1,07 раз увеличивал МНО (международное нормализованное отношение). В клиническом исследовании ATHENA у большего числа пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, наблюдалось клинически значимое (≥5 %) увеличение МНО после начала лечения дронедароном по сравнению с плацебо. Однако не наблюдалось какого-либо дополнительного риска развития кровотечения у пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты и дронедарон одновременно.

Постмаркетинговые наблюдения зарегистрировали случаи повышения МНО с развитием кровотечения или без развития кровотечения у пациентов, получавших лечение непрямыми антикоагулянтами, которым было начато лечение дронедароном. После присоединения к лечению дронедарона следует контролировать МНО у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты в соответствии с указаниями в инструкциях по их применению.

Лозартан и другие ангиотензина II рецепторов антагонисты

Не было отмечено никакого взаимодействия дронедарона с лозартаном. Взаимодействия дронедарона с другими ангиотензина II рецепторов антагонистами не ожидается.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом изофермента CYP1A2)

Дронедарон в дозе 400 мг дважды в день не вызывал повышения системной экспозиции теофиллина в состоянии достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Взаимодействие с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2)

Не наблюдалось взаимодействия дронедарона с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2).

Взаимодействие с омепразолом (субстратом изофермента CYP2C19)

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и омепразолом (субстратом изофермента CYP2C19).

Взаимодействие с клопидогрелом

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и клопидогрелом.

Другая информация

Пантопразол (40 мг один раз в день), препарат, повышающий pH желудка без влияния на изоферменты системы цитохрома P450, не оказывал значимого воздействия на фармакокинетику дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор изофермента CYP3A4)

Приём 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к 3-кратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому следует предупредить пациентов, чтобы они отказались от приёма грейпфрутового сока во всех его видах во время приёма препарата Мультак.

На страницу препарата МУЛЬТАК

Предыдущий пункт описания препарата МУЛЬТАК

Следующий пункт описания препарата МУЛЬТАК