МИКОМАКС - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный и многократный приём флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона.

Одновременное применение со следующими лекарственнымиbсредствами противопоказано

Цизаприд: имелись сообщения о неблагоприятных реакциях со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes) у пациентов, одновременно получающих флуконазол и цизаприд. В контролируемых исследованиях было выявлено, что одновременный приём флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводил к достоверному повышению плазменных концентраций цизаприда и увеличению продолжительности интервала QT.Одновременный приём цизаприда у пациентов, получающих флуконазол, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: некоторые азолы в сочетании с терфенадином ассоциировались с возникновением серьёзных нарушений ритма, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes), вследствие увеличения продолжительности интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Исследования, проведенные с флуконазолом, показали, что при суточной дозе флуконазола 200 мг не наблюдалось удлинения интервал QT. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг наблюдалось значимое повышение плазменной концентрации терфенадина. Прием флуконазола в дозе 400 мг и более в сочетании с терфенадином противопоказан. Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приёме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может приводить к снижению клиренса астемизола. В результате повышения плазменных концентраций астемизола может возникать удлинение интервала QT и редко желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes). Одновременный приём флуконазола и астемизола противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: несмотря на отсутствие исследований in vitro или in vivo одновременный приём флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. Повышение плазменных концентраций пимозида может привести к удлинению интервала QT и редко к желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Одновременный приём флуконазола и пимозида противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).

Хинидин: несмотря на отсутствие исследований in vitro или in vivo одновременный приём флуконазола с хинидином может вызывать угнетение метаболизма хинидина. Применение хинидина было ассоциировано с удлинением интервала QT и редко с желудочковой тахикардией типа «пируэт» (torsades de pointes). Одновременный приём флуконазола и хинидина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), Эритромицин: одновременный приём флуконазола и эритромицина может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) и, впоследствии, к внезапной сердечной смерти. Одновременный приём флуконазола и эритромицина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Одновременный приём со следующими лекарственными средствами не рекомендован

Гапофантрин: флуконазол может повышать плазменные концентрации галофантрина из-за угнетения изофермента CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) и, впоследствии, к внезапной сердечной смерти. Данная комбинация препаратов не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

В связи с одновременным применением следующих лекарственных средств требуется соблюдение мер предосторожности и подбор дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: при сочетании флуконазола с рифампицином было отмечено уменьшение T½ флуконазола приблизительно на 20 %, плазменной концентрации — на 25 %. Поэтому пациентам, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является сильным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (СУР) и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к отмеченным/зарегистрированным взаимодействиям существует риск повышения плазменной концентрации других веществ, метаболизм которых происходит при помощи изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, на фоне совместного применения с флуконазолом. Поэтому при использовании данных комбинаций следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов. Угнетение ферментов при помощи флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после прекращения его приёма из-за длительного T½ (см. раздел «Противопоказания»),

Алфентанил: при приёме флуконазола (400 мг) и внутривенного введения алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев АИСю алфентанила возросла в 2 раза, возможно, из-за угнетения изофермента CYP3A4. Может потребоваться подбор дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает влияние амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5- нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированного лечения и через одну неделю после его начала. При необходимости следует подобрать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: при одновременном введении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и угнетением иммунитета были отмечены следующие результаты: небольшое аддитивное противогрибковое действие при системном поражении Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепном поражении Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных препаратов на фоне системного поражения Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, отмеченных в ходе данных исследований не ясна.

Антикоагулянты, как и при использовании других азольных противогрибковых средств, в ходе постмаркетингового применения было описано кровотечение (образование гематом, кровотечение из носа или желудочно-кишечного тракта, гематурия и мелена) в связи с повышением протромбинового времени у пациентов, принимающих флуконазол совместно с варфарином. При одновременном приёме флуконазола с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени в 2 раза, возможно, за счёт угнетения флуконазолом изофермента CYP2C9, посредством которого метаболизируется варфарин. У пациентов, одновременно получающих антикоагулянты (производные кумарина) с флуконазолом, требуется тщательный контроль протромбинового времени. Может возникнуть необходимость в подборе дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: после приёма мидазолама внутрь флуконазол значительно увеличивал концентрацию мидазолама, что может приводить к изменению психомоторной функции. Одновременный пероральный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг повышал AUC мидазолама в 3,7 раза и T½ в 2,2 раза. Флуконазол в дозе 200 мг в сутки совместно с пероральным приёмом триазолама в дозе 0,25 мг повышал AUC триазолама в 4,4 раза, T½ — в 2,3 раза. На фоне одновременного применения флуконазола было отмечено усиление и удлинение действия триазолама. При необходимости одновременного лечения бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, необходимо учитывать снижение дозы бензодиазепина, также следует контролировать состояние пациентов соответствующим образом.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина, было отмечено повышение концентрации карбамазепина в плазме крови на 30 %. Существует риск интоксикации карбамазепином. Может возникнуть необходимость в подборе дозы карбамазепина в зависимости от оценки концентрации/эффекта.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: метаболизм некоторых антагонистов кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) происходит при помощи изофермента CYP3A4. Флуконазол может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован частый контроль возникновения нежелательных явлений.

Целекоксиб: в ходе одновременного лечения флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба возрастали на 68 % и 134 % соответственно. При совместном приёме с флуконазолом может потребоваться половина дозы целекоксиба.

Циклофосфамид: одновременное применение флуконазола и циклофосфамида приводило к повышению концентрации билирубина и креатинина в плазме крови. Данная комбинация допустима с учётом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: был описан один случай интоксикации фентанилом с летальным исходом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, у здоровых добровольцев флуконазол приводил к выраженной задержке выведения фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов из-за возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться подбор дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизм которых происходит при помощи изофермента CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин) или при помощи изофермента CYP2C9 (флувастатин). При необходимости проведения совместного лечения следует контролировать состояние пациентов на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза, также следует проверять концентрацию креатинкиназы. Приём ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить при выраженном повышении креатинкиназы, а также развитии миопатии/рабдомиолиза или подозрении на них.

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):

Циклоспорин: у пациентов с трансплантацией почки при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось незначительное увеличение концентрации циклоспорина в крови. Данную комбинацию препаратов можно использовать при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: несмотря на отсутствие исследований in vivo или in vitro, флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в плазме крови путём угнетения изофермента CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает плазменные концентрации сиролимуса, возможно, путём угнетения метаболизма сиролимуса при помощи изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данную комбинацию препаратов можно использовать на фоне подбора дозы сиролимуса в зависимости от оценки концентрации/эффективности.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови после перорального приёма до 5 раз из-за угнетения метаболизма такролимуса посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике. На фоне внутривенного введения такролимуса значимых изменений фармакокинетики не отмечено. Повышение концентраций такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозу такролимуса при пероральном приёме следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса в крови.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана с образованием активного метаболита (E-31 74), ответственного за большую часть угнетения рецепторов ангиотензина II, которое возникает во время лечения лозартаном. У пациентов следует постоянно контролировать артериальное давление. Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. Может возникнуть необходимость в подборе дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): Cmax и AUC флурбипрофена возрастали на 23 % и 81 % на фоне совместного применения флуконазола по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [8-(+)-ибупрофена] возрастали на 15 % и 82 % на фоне совместного приёма флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению с монотерапией рацемическим ибупрофеном.

Несмотря на отсутствие специальных исследований, флуконазол может усиливать системное воздействие других нестероидных противовоспалительных средств, метаболизм которых происходит при помощи изофермента CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендован частый контроль нежелательных явлений и признаков токсичности НПВС. Может потребоваться подбор дозы НПВС. Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина клинически значимо увеличивает концентрацию фенитоина в крови. Необходимо мониторировать концентрацию фенитоина в крови и при необходимости корректировать дозу фенитоина с целью поддержания его концентрации в крови в пределах терапевтического диапазона.

Преднизон: был получен отчёт о том, что у пациента, перенёсшего пересадку печени и принимавшего преднизон, возникла острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трёхмесячного лечения флуконазолом. Прекращение приёма флуконазола вероятно привело к усилению активности изофермента CYP3A4, что повлекло за собой усиление метаболизма преднизона. Состояние пациентов, длительно принимающих флуконазол и преднизон, следует тщательно контролировать на предмет возникновения недостаточности коры надпочечников после прекращения приёма флуконазола.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению плазменной концентрации рифабутина до 80 %. У пациентов, которые одновременно принимают флуконазол и рифабутин, возможно развитие увеита. При проведении комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина и контролировать состояние пациентов.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно из-за угнетения печёночного метаболизма саквинавира при участии изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучали, оно может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в подборе дозы саквинавира.

Гипогликемические средства для перорального применения (производные сульфонилмочевины): было продемонстрировано, что флуконазол увеличивает плазменную концентрацию и увеличивает T½ одновременно принимаемых хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида. Одновременное применение флуконазола и гипогликемических средств для перорального применения (производных сульфонилмочевины) возможно, но следует учитывать вероятность развития гипогликемии, при этом следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови;

в редких случаях может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для перорального применения, производного сульфонилмочевины.

Теофиллин: флуконазол повышает плазменные концентрации теофиллина. Применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18 % снижению средних значений плазменного клиренса теофиллина. Пациенты, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина. При появлении признаков токсичности лечение следует изменить.

Алкалоиды барвинка: хотя не было проведено никаких исследований, флуконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин) и вызывать нейротоксичность, которая, возможно, связана с угнетением изофермента CYP3A4.Витамин A: на основании отчёта о случае у одного пациента, получающего комбинацию полностью транс-ретиноидной кислоты (кислой формы витамина A) и флуконазола, нежелательные эффекты со стороны центральной нервной системы развились в форме доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Данную комбинацию препаратов можно использовать, однако, следует учитывать частоту возникновения нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и пероральное применение флуконазола (400 мг в 1 день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин- испытуемых привело к повышению Cmax и AUCt вориконазола в среднем на 57 % (90 % доверительный интервал: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % доверительный интервал: 40 %, 128 %) соответственно. Влияние снижения дозы и/или кратности приёма вориконазола и флуконазола на данный эффект не установлено. При приёме вориконазола после флуконазола рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % из-за примерно 45 % снижения клиренса зидовудина после перорального приёма. T½ зидовудина также удлинялся примерно на 128 % после комбинированного лечения с флуконазолом. Состояние пациентов, получающих эту комбинацию, следует контролировать на предмет развития связанных с зидовудином побочных реакций. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.

Азитромицин: не было выявлено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.

Гидрохлоротиазид: у пациентов, получающих гидрохлоротиазид, при одновременном приёме флуконазола возможно увеличение плазменных концентраций флуконазола на 40 %. Данный эффект не должен оказывать влияния на дозу флуконазола.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении флуконазола в дозе 50 мг и пероральных контрацептивов не наблюдалось значимых изменений плазменных концентраций этинилэстрадиола и левоноргестрела, но при применении 200 мг флуконазола наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Поэтому не ожидается влияния флуконазола на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Лечащие врачи должны иметь в виду, что исследования по лекарственным взаимодействиям с другими лекарственными средствами не проводились, но развитие таких взаимодействий возможно.

Исследования по взаимодействию показали, что при одновременном приёме пищи, циметидина, антацидов или облучении всего тела для трансплантации костного мозга, не наблюдалось клинически значимого ухудшения абсорбции флуконазола.

На страницу препарата МИКОМАКС

Предыдущий пункт описания препарата МИКОМАКС

Следующий пункт описания препарата МИКОМАКС