МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенёсших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приёма происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приёме, в соответствии с величиной AUCМФК (площади под кривой «концентрация–время»), составляет, в среднем, 94 % от таковой при его внутривенном введении. После перорального приёма концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения — 0,4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30 % ниже, а максимальные концентрации — примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после пересадки). Приём пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приёме препарата во время еды снижается на 40 %.

Распределение

Как правило, примерно через 6–12 часов после приёма препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печёночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о прерывании печёночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печёночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Выведение

После перорального приёма радиоактивно меченного ММФ 93 % полученной дозы выводится почками, а 6 % — кишечником. Большая часть (около 87 %) введённой дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1 % дозы) выводятся почками в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путём гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл), некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печёночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от нескольких транспортёров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортёрами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и её метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортёрами органических анионов в почках.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приёмом препарата у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) AUCМФК была на 28–75 % больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приёма разовой дозы AUCМФК в 3–6 раз больше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжёлой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0–12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0–12 для МФКГ в плазме было в 2–3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после пересадки почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови;

кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Пациенты с поражением печени.

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приёма ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печёночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз), изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенёсших пересадку почки, после перорального приёма ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

На страницу препарата МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ (ТАБЛЕТКИ)