МИДАЗОЛАМ (АМПУЛЫ) уколы - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм мидазолама опосредован, главным образом, изоферментом системы цитохрома P450 (CYP3A4). Вещества, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4, имеют потенциальную возможность увеличивать и уменьшать плазменную концентрацию, а, следовательно, и фармакодинамические эффекты мидазолама. Помимо влияния на активность изофермента CYP3A4 не обнаружено другого механизма, вызывающего клинически значимые изменения в результате лекарственного взаимодействия мидазолама с другими веществами. Однако существует теоретическая возможность вытеснения препарата из связи с белками плазмы (альбумином) при одновременном его применении с лекарственными веществами с достаточно высокими терапевтическими концентрациями в плазме крови.

Не выявлены случаи влияния мидазолама на фармакокинетику других препаратов.

Принимая во внимание тот факт, что возможно усиление и увеличение продолжительности фармакологических эффектов мидазолама при его совместном использовании с веществами-ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендуется тщательное наблюдение за клиническими эффектами, а также за показателями жизненно важных функций. В зависимости от степени ингибирующего влияния на изофермент CYP3A4 доза мидазолама может быть значительно уменьшена. С другой стороны, совместное применение мидазолама с препаратами-индукторами изофермента CYP3A4 может привести к необходимости в увеличении дозы мидазолама для достижения желаемого эффекта.

В случае индукции изофермента CYP3A4 или его необратимого ингибирования (в этом случае происходит необратимое взаимодействие с цитохромом P450, в результате которого образуются сложные инактивированные комплексы) влияние на фармакокинетику мидазолама может сохраняться в течение нескольких дней после введения ингибиторов изофермента CYP3A4.

Примером необратимого ингибирования изофермента CYP3A4 служит применение антибактериальных (кларитромицин, эритромицин, изониазид), антигипертензивных препаратов (верапамил, дилтиазем), препаратов для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ингибиторы протеазы ВИЧ, делавирдин), половых стероидных гормонов (гестоден) и модуляторов их рецепторов (ралоксифен), а также некоторых веществ растительного происхождения (бергамоттин, который в частности содержится в грейпфруте).

В отличие от других необратимых ингибиторов этинилэстрадиол/норгестрел при его использовании в качестве перорального контрацептива, и грейпфрутовый сок (200 мл) не оказывают значительного влияния на величину плазменной концентрации мидазолама при его внутривенном введении. Интенсивность ингибирующего/индуцирующего действия препаратов варьирует в широких пределах.

Способ применения мидазолама также оказывает влияние на степень изменений фармакокинетических параметров вследствие модуляции активности изофермента CYP3A4.

При внутривенном введении можно ожидать меньшую степень изменения плазменной концентрации по сравнению с пероральным способом применения, так как модуляция активности изофермента CYP3A4 оказывает влияние не только на общий клиренс, но также на биодоступность мидазолама при его пероральном приёме.

Ниже приводятся примеры возможных случаев лекарственного взаимодействия мидазолама при внутривенном введении с другими лекарственными препаратами.

Ингибиторы и индукторы этого изофермента могут вступать в лекарственные взаимодействия с мидазоламом.

Препараты-ингибиторы изофермента CYP3A4

Противогрибковые средства из группы азолов

Кетоконазол. В 5 раз увеличивает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 3 раза увеличивает конечный период полувыведения.

Парентеральное введение мидазолама совместно с кетоконазолом должно осуществляться в отделении интенсивной терапии или отделении, где имеются возможности для тщательного клинического мониторирования и необходимого лечения в случае угнетения дыхания и/или развития продолжительной седации. Необходим индивидуальный подбор дозы препарата, а также поэтапное введение, особенно, в случаях более чем однократного введения мидазолама. Итраконазол и флуконазол. В 2–3 раза увеличивают плазменную концентрацию внутривенно введённого мидазолама. Увеличивают конечный период полувыведения мидазолама в 2,4 раза (итраконазол) и в 1,5 раза (флуконазол). При болюсном введении мидазолама для кратковременной седации итраконазол и флуконазол не усиливают его эффекты в клинической значимой степени, поэтому коррекция дозы не требуется. Однако, при назначении мидазолама в больших дозах коррекция дозы может стать необходимой. Длительная инфузия мидазолама больным, получающим системные антимикотики (например, в интенсивной терапии) может удлинить снотворное действие препарата, если его доза не титруется в соответствии с эффектом.

Позаконазол. Применение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) мидазолама -субстрата CYP3A4 — на 83 % после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и мидазолама, вводимого в/в, при этом может потребоваться снижение дозы мидазолама. Если позаконазол применяют совместно с мидазоламом, принимаемым внутрь, который при повышении концентрации в плазме может вызывать серьёзные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию мидазолама в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и при необходимости снижать его дозу.

Применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает максимальную концентрацию (Cmax) и AUC мидазолама (0,4 мг в/в 1 раз в день) в среднем в 1,3 и 4,6 раза, соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1,6 и 6,2 раза, соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, принимаемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 и 4,5 раза, соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 и 400 мг увеличивает T½ мидазолама примерно с 3–4 до 8–10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Вориконазол увеличивает концентрацию в плазме и период полувыведения мидазолама в 3 раза.

Макролиды

Эритромицин. Увеличивает в 1,6–2 раза плазменную концентрацию внутривенно введённого мидазолама, примерно в 1,5–1,8 раза увеличивает конечный период полувыведения. Хотя, отмечавшиеся при этом изменения фармакодинамики были относительно небольшими, рекомендуется корректировать дозу внутривенно вводимого мидазолама, особенно при назначении больших доз.

Кларитромицин. Увеличивает в 2,5 раза плазменную концентрацию внутривенно введённого мидазолама, примерно в 1,5–2 раза увеличивает конечный период полувыведения.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ. При совместном применении мидазолама с лопинавиром и ритонавиром (бустерная комбинация) плазменная концентрация внутривенно введённого мидазолама увеличивается в 5,4 раза, что сочетается с таким же увеличением конечного периода полувыведения.

Саквинавир усиливал лишь субъективное ощущение эффекта мидазолама, поэтому больным, принимающим саквинавир, можно вводить внутривенные болюсные дозы мидазолама. При длительной инфузии мидазолама рекомендуется снизить начальную дозу на 50 %. Парентеральное введение мидазолама совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ требует соблюдения условий госпитализации (см. кетоконазол).

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Циметидин и Раиитидин. Циметидин увеличивает равновесные концентрации мидазолама в плазме на 26 %, а ранитидин на них не влияет. Одновременное назначение мидазолама и циметидина или ранитидина не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама. Мидазолам можно вводить внутривенно в обычных дозах одновременно с циметидином и ранитидином.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Дилтиазем. Однократный приём дилтиазема увеличивает плазменную концентрацию мидазолама при его внутривенном введении примерно на 25 % и удлиняет конечный период полувыведения на 43 %.

Другие лекарственные препараты

Аторвастатин. В 1,4 раза увеличивает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама.

Препараты-индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин. После приёма рифампицина в течение 7-ми дней в дозе 600 мг в сутки концентрация мидазолама в плазме крови при внутривенном введении уменьшается приблизительно на 60 %. Конечный период полувыведения уменьшается примерно на 5–60 %.

Фитопрепараты и продукты питания

Экстракт корня эхинацеи пурпурной. Уменьшает плазменную концентрацию внутривенно введённого мидазолама на 20 %. Конечный период полувыведения уменьшается приблизительно на 42 %.

Зверобой обыкновенный (продырявленный). Уменьшает плазменную концентрацию внутривенно введённого мидазолама приблизительно на 20–40 %.

Конечный период полувыведения уменьшается приблизительно на 15–17 %.

Прочие взаимодействия

Циклоспорин. Фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между циклоспорином и мидазоламом нет;

коррекция дозы мидазолама при одновременном применении с циклоспорином не требуется.

Нитрендипин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата мидазолам. Оба препарата можно назначать одновременно;

коррекция дозы мидазолама не требуется.

Оральные контрацептивы не влияют на фармакокинетику внутримышечно вводимого мидазолама;

эти препараты можно применять одновременно без коррекции дозы мидазолама.

Вальпроевая кислота. Вследствие высокой терапевтической концентрации в сыворотке крови, вальпроевая кислота может вытеснять мидазолам из связи с белками плазмы крови (альбумином), что может привести к усилению клинического эффекта мидазолама, вводимого в условиях экстренной седации. На фоне применения вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.

Фармикодинамические взаимодействия

Совместное введение мидазолама с другими седативными и снотворными средствами, а также в сочетании с алкоголем, может привести к усилению седативного и снотворного эффектов.

Подобное взаимодействие возможно при приёме опиатов и опиоидов (при их приёме в качестве анальгетиков и противокашлевых средств, средств заместительной терапии), антипсихотических средств (нейролептиков), различных бензодиазепинов, используемых в качестве анксиолитиков или снотворных средств, барбитуратов, пропофола, кетамина, этомидата, также при одновременном приёме мидазолама с антидепрессантами с седативным действием, антигистаминными средствами и гипотензивными средствами центрального действия. Мидазолам уменьшает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков. При подобном совместном применении лекарственных препаратов необходимо адекватное мониторирование показателей жизненно важных функций. Следует избегать одновременного приёма мидазолама и алкоголя.

Проведение спинальной анестезии может усиливать седативный эффект мидазолама при его внутривенном введении. В таком случае необходимо уменьшение дозы мидазолама.

Также уменьшение дозы внутривенно вводимого мидазолама необходимо в случаях его одновременного применения с лидокаином или бупивакаином при их внутримышечном введении.

Препараты, активирующие деятельность головного мозга, улучшающие память, внимание, такие как ингибитор ацетилхолинэстеразы — физостигмин, могут уменьшить снотворный эффект мидазолама. Подобным образом, 250 мг кофеина частично уменьшают седативный эффект мидазолама.

Гинкго двулопастного листьев экстракт

В клинических исследованиях с гинкго двулопастного листьев экстрактом было выявлено как ингибирование, так и индуцирование изоферментов цитохрома P450. При совместном приёме гинкго двулопастного листьев экстракта с мидазоламом концентрация последнего изменялась предположительно из-за воздействия на изофермент CYP3A4.

На страницу препарата МИДАЗОЛАМ (АМПУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата МИДАЗОЛАМ (АМПУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата МИДАЗОЛАМ (АМПУЛЫ)