МЕТАГЛИПТИН МЕДИСОРБ - Фармакокинетика

Вилдаглиптин+метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям площади под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) комбинации вилдаглиптин+метформин в трёх разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг+ 1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Приём пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе комбинации вилдаглиптин+метформин. Значения Cmax и AUC метформина в составе комбинации вилдаглиптин+метформин при одновременном приёме с пищей снижались на 26 % и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приёма пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения максимальной концентрации (Tmax) от 2,0 до 4,0 часов. Подобное изменение Cmax и AUC на фоне приёма пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе комбинации вилдаглиптин+метформин не отличалось от такового при приёме обоих препаратов в отдельности.

Вилдаглиптин

Всасывание

При приёме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его Cmax достигается через 1,75 часа после приёма. При одновременном приёме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19 % и увеличение времени её достижения до 2,5 часов. Однако приём пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приёма внутрь составляет 85 %. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3 %). Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит, предположительно, экстраваскулярно, объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л.

Метаболизм

Биотрансформация является основным путём выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69 % дозы препарата. Основной метаболит, LAY 151 (57 % дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4 % дозы препарата подвергается амидному гидролизу.

В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изофермента системы цитохрома P450. По данным исследований in vitro вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома CYP450.

Выведение

После приёма внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85 % дозы выводится почками и 15 % через кишечник, почечная экскреция неизменённого вилдаглиптина составляет 23 %. При внутривенном введении у здоровых добровольцев средний период полувыведения достигает 2 часов, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения (T½) после приёма внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы.

Линейность

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приёма внутрь составляет 85 %. Cmax и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол

У пациентов женского и мужского пола различного возраста и с различным индексом массы тела (ИМТ) не отмечено изменений фармакокинетики вилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от пола.

Ожирение

Не отмечено влияния ИМТ на фармакокинетические параметры вилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от величины ИМТ.

Этническая принадлежность

Этническая принадлежность не влияет на фармакокинетику вилдаглиптина.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести (6–10 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного приёма вилдаглиптина внутрь в дозе 100 мг отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8 % и 20 % соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (12 баллов по шкале Чайлд- Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22 %. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина (увеличение или уменьшение), в среднем до 30 %, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2, и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4, 2,7, и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3 % при проведении процедуры длительностью более 3–4 часов через 4 часа после однократного приёма препарата).

У пациентов в возрасте ≥65 лет

Максимальное увеличение биодоступности на 32 % (увеличение Cmax на 18 %), отмеченное у пациентов старше 70 лет без соматической патологии при приёме вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки, не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет не изучалась

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание

Абсолютная биодоступность метформина при приёме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60 %. Cmax достигается через 2,5 часа после приёма. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы.

Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приёма пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приёме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Cmax примерно на 40 %, AUC на 25 % и увеличение Tmax на 35 минут.

Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение

При однократном приёме внутрь в дозе 850 мг кажущийся объём распределения метформина составляет 654 ± 358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90 %. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приёма) равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приёме в максимальных дозах).

Метаболизм

При однократном внутривенном введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизменённом виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Выведение

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина (КК), основным путём выведения препарата является канальцевая секреция. При приёме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 часов;

при этом T½ из крови составляет около 6,2 часов. T½ метформина из цельной крови составляет около 17,6 часов, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол

У пациентов мужского и женского пола с СД 2 типа не отмечено значимых различий фармакокинетических параметров метформина. Аналогичным образом в клинических исследованиях не отмечено изменения гипогликемического эффекта метформина у мужчин и женщин с СД 2 типа.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) T½ метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

У пациентов в возрасте ≥65 лет

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение T½ и Cmax по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение препарата Метаглиптин Медисорб возможно только при нормальном КК.

Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет не изучалась

Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Применение у пациентов различной этнической принадлежности

Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина.

В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

На страницу препарата МЕТАГЛИПТИН МЕДИСОРБ

Предыдущий пункт описания препарата МЕТАГЛИПТИН МЕДИСОРБ

Следующий пункт описания препарата МЕТАГЛИПТИН МЕДИСОРБ