МЕКИНИСТ - Фармакокинетика

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации (Сmax) после приёма внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приёма в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72 % по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе.

После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC и концентрации перед приёмом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг × ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1,8).

Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28 %). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmax и AUC на 70 % и 10 % соответственно по сравнению с данными показателями после приёма натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объём распределения траметиниба составляет 1060 л.

Метаболизм

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (то есть, карбоксилэстераза 1b/c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Выведение

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч.

После приёма внутрь однократной дозы [14C]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50 %) в связи с длительным периодом полувыведения.

Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80 % радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19 %). Исходное соединение составляло менее 0,1 % выведенной почками дозы.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmax и AUC дабрафениба на 16 % и 23 % соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12 %. Данные изменения Сmax и AUC не являются клинически значимыми.

Фармакокинетика в особых случаях

Дети

Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.

Пол/масса тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа выведение траметиниба после приёма внутрь не зависит от пола и массы тела пациента. Несмотря на то, что экспозиция траметиниба у пациенток с малой массой тела превышает таковую у пациентов с большей массой тела, данные различия не являются клинически значимыми.

Раса/этническая принадлежность

Недостаточно данных для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику траметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба.

Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6 % в обеих группах).

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приёма внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени.

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

На страницу препарата МЕКИНИСТ

Предыдущий пункт описания препарата МЕКИНИСТ

Следующий пункт описания препарата МЕКИНИСТ