МАВЕНКЛАД - Фармакологические свойства

Механизм действия

Кладрибин (2-хлоро-2"-дезоксиаденозин) является нуклеозидным аналогом 2"-дезоксиаденозина. За счет наличия хлора в пуриновом кольце, кладрибин обладает резистентностью к действию аденозиндезаминазы, что увеличивает время нахождения пролекарства кладрибин в клетке.

Последующее фосфорилирование кладрибина в его активную трифосфатную форму, 2-хлордезоксиаденозинтрифосфат (Cd-ATP), преимущественно происходит в лимфоцитах, так как для них характерен постоянный высокий уровень дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкий уровень 5"-нуклеотидазы (5"-NTase). Высокое соотношение DCK и 5"-NTase способствует накоплению Cd-ATP в лимфоцитах, что приводит к гибели клеток.

В результате более низкого соотношения DCK и 5"-NTase другие клетки, развивающиеся из костною мозга, меньше подвержены воздействию кладрибина, чем лимфоциты.

DCK представляет собой фермент, ограничивающий скорость превращения пролекарства кладрибин в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному уменьшению делящихся и неделящихся T и B клеток.

Первичный апоптоз-индуцирующий механизм действия Cd-ATP оказывает прямое и непрямое действие на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP препятствует синтезу ДНК путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы и избирательной конкуренции с дезоксиаденозинтрифосфатом за включение в ДНК посредством ДНК-полимераз. В покоящихся клетках кладрибин вызывает одноцепочечные разрывы ДНК, быстрое потребление никотинамидадениндинуклеотида, истощение АТФ и гибель клеток. Имеются данные о том, что кладрибин также может вызывать прямой каспаз-зависимый и -независимый апоптоз посредством высвобождения цитохрома C и апоптоз-индуцирующего фактора в цитозоль неделящихся клеток.

Патогенез рассеянного склероза (PC) включает сложный каскад событий, в котором ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные T и B клетки. Механизм, с помощью которого кладрибин оказывает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе, полностью не выяснен, однако считается, что его преимущественное воздействие на T и B лимфоциты прерывает каскад событий в иммунной системе, имеющих центральное значение в развитии рассеянного склероза.

Различия в уровне экспрессии DCK и 5"-NTases между подтипами иммунных клеток могут объяснять различия в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Из-за этих различий клетки врождённой иммунной системы в меньшей степени подвержены воздействию кладрибина, чем клетки адаптивной иммунной системы.

Фармакодинамика

Кладрибин оказывает длительные эффекты, преимущественно направленные на лимфоциты и аутоиммунные процессы, участвующие в патогенезе рассеянного склероза.

В клинических исследованиях наибольшая частота лимфопении 3 или 4 степени тяжести (от 0,5 × 109/л до 0,2 × 109/л или менее 0,2 × 109/л) наблюдалась у пациентов через 2 месяца после приёма первой дозы кладрибина в течение каждого года терапии, что указывало на разрыв во времени между концентрацией кладрибина в плазме крови и максимальным гематологическим эффектом.

Данные клинических исследований показывают, что при назначении препарата в рекомендуемой суммарной дозе 3,5 мг/кг массы тела постепенное возвращение показателей медианы числа лимфоцитов к нормальным значениям происходит на 84-й неделе после приёма первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приёма последней дозы кладрибина). Более чем у 75 % пациентов число лимфоцитов возвратилось к норме к 144-й неделе после приёма первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приёма последней дозы кладрибина).

Терапия кладрибином в таблетках приводит к быстрому сокращению числа циркулирующих CD4+ и CD8+ T-клеток. CD8+ T-клетки показывают менее выраженное снижение и более быстрое восстановление, чем CD4+ T-клетки, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кладрибин уменьшает число CD19+ B-клеток и CD16+/CD56+ естественных клеток-киллеров, которые также восстанавливаются быстрее, чем CD4+ T-клетки.

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

Был проведён апостериорный анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, получавших кладрибин перорально в рекомендуемой дозе 3,5 мг/кг. Подгруппа пациентов включала:

пациенты с 1 обострением в течение предшествующего года и по крайней мере 1 TlGd+ очаг или 9 или более T2 очагов на фоне проводимой терапии другими ПИТРС;

пациенты с 2 или более обострениями в течение предшествующего года, независимо от того, проводилась терапия ПИТРС или нет.

На страницу препарата МАВЕНКЛАД

Предыдущий пункт описания препарата МАВЕНКЛАД

Следующий пункт описания препарата МАВЕНКЛАД