МАКСКАНД - Фармакокинетика

Распределение

После однократной внутривенной инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно.

Сразу после инфузии наступает короткая a-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (T½) от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчётливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после введения. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с T½ от 40 до 50 ч.

Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97 %), при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92 % меченого [3Н]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболизм

Каспофунгин медленно метаболизируется путём гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [3Н]-каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3 % или менее от введенной дозы препарата) ковалентно связанного с белками [3Н]-каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина. Дальнейший процесс метаболизма включает в себя гидролиз до составляющих аминокислот и их производных с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживают только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.

Выведение

Выведению из организма подвергается около 75 % препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41 % — с мочой и 34 % — с фекалиями. Концентрации метки и каспофунгина в плазме в течение первых 24–48 ч после введения дозы не различаются, затем концентрация препарата снижается быстрее, причём снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6–8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки — через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизменённом виде с мочой (приблизительно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Фармакокинетические особенности у отдельных групп пациентов

В зависимости от половой принадлежности

Концентрация каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20 % выше, чем у мужчин.

У пожилых

Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) выше на 28 % — оценка по показателю площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами.

У пациентов пожилого возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов, по сравнению со здоровыми пациентами молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

У пациентов с печёночной недостаточностью

Концентрация каспофунгина в плазме крови пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивалась приблизительно на 55 % (AUC), по сравнению со здоровыми лицами. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождалось умеренным повышением концентрации каспофунгина в плазме на 19–25 % (AUC) на 7 и 14 день по сравнению со здоровыми добровольцами.

У взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших разовую дозу препарата 70 мг, концентрация каспофунгина в плазме увеличивалась приблизительно на 76 % (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами.

У детей

Проведено 5 длительных клинических исследований с изучением каспофунгина у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата (первоначально исследование у подростков 12–17 лет и детей 2–11 лет, затем — у детей младшего возраста (3–23 месяца) и у новорождённых и детей первых трёх месяцев жизни).

У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза — 70 мг), экспозиция в плазме крови (AUC0–24) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и 6 из 8 пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, то есть той дозе, которая наиболее часто назначалась подросткам.

У детей в возрасте 2–11 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его экспозиция в плазме крови (AUC0–24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день. В первый день применения экспозиция препарата в плазме крови (AUC0–24) была несколько выше у детей, по сравнению со взрослыми (на 37 % при сравниваемых дозах 50 мг/м2 и 50 мг 1 раз в сутки). Однако, необходимо подчеркнуть, что экспозиция в плазме крови (AUC0–24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.

У детей в возрасте 3–23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимальная доза — 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг в сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2, концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения, по сравнению со взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг.

Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м2 у детей младшей возрастной группы (3–23 месяца) и более старшей группы (2–11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.

У новорождённых и детей до 3 месяцев, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м2, пиковая концентрация каспофунгина (С1 ч) и его пороговая концентрация (С24 ч) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация С1 ч была сопоставима со взрослыми, а пороговая концентрация С24 ч была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Определение экспозиции препарата в плазме крови (AUC0–24) не проводилось в данном исследовании из-за сложностей отбора проб. Следует учесть, что изучение эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований каспофунгина у новорождённых и детей до 3 месяцев не проводилось.

На страницу препарата МАКСКАНД

Предыдущий пункт описания препарата МАКСКАНД

Следующий пункт описания препарата МАКСКАНД