ЛОРВИКВА - Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро, при этом медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1,2 часа после однократного приёма препарата в дозе 100 мг и 2,0 часа после многократного ежедневного приёма препарата в дозе 100 мг.

После приёма внутрь таблеток лорлатиниба средняя абсолютная биодоступность препарата составляла 80,8 % (90 % ДИ: 75,7 %, 86,2 %) относительно биодоступности при внутривенном введении.

Приём лорлатиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его воздействия на 5 % относительно воздействия при приёме утром натощак. Лорлатиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

При приёме лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов со злокачественной опухолью среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации [КВ]) максимальной концентрации в плазме крови составляло 577 (42) нг/мл, а значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC24) достигало 565й (39) нг × ч/мл. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приёме составляло 17,7 (39) л/ч.

Распределение

В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66 %, при этом он в умеренной степени связывается с альбумином или α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

У человека лорлатиниб подвергается окислению и глюкуронидации в качестве основных метаболических путей. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1A4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови был бензойный метаболит лорлатиниба, который образовывался в результате окислительного расщепления амида и связей простых эфиров ароматического ряда лорлатиниба, и на его долю приходился 21 % от общей радиоактивности. Метаболит, образующийся в результате окислительного расщепления, не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Период полувыведения лорлатиниба из плазмы крови после однократного приёма в дозе 100 мг составлял 23,6 часа. После перорального приёма лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47,7 % радиоактивной метки выводилось с мочой и 40,9 % радиоактивной метки выводилось с калом, при этом общее среднее выведение составляло 88,6 %.

Неизменённый лорлатиниб был основным компонентом в плазме крови и кале у человека, и на его долю приходилось 44 % и 9,1 % от общей радиоактивности, соответственно. Менее 1 % неизменённого лорлатиниба обнаруживалось в моче.

Кроме того, лорлатиниб является индуктором посредством воздействия на рецептор прегнана X человека (PXR) и конститутивный рецептор андростана человека (CAR).

Линейность/нелинейность

При однократном приёме лорлатиниба системная экспозиция (AUCinf и максимальная концентрация (Cmax)) увеличивалась в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг.

В диапазоне доз от 10 до 200 мг имеется мало данных;

однако, для AUCinf и Cmax после однократного приёма не наблюдалось отклонений от линейности.

После многократного приёма лорлатиниба один раз в сутки, Cmax увеличивалась пропорционально дозе и AUCtau увеличивалась немного меньше, чем пропорционально в диапазоне доз от 10 до 200 мг один раз в сутки.

Кроме того, при экспозиции в равновесной концентрации лорлатиниба в плазме крови уровень экспозиции ниже, чем ожидалось при фармакокинетике однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции.

Нарушение функции печени

Поскольку лорлатиниб подвергается метаболическому преобразованию в печени, существует вероятность повышения концентраций лорлатиниба в плазме крови при нарушении функции печени. В проведённых клинических исследованиях не участвовали пациенты с уровнем ACT или АЛТ >2,5 × ВГН или, если по причине основного злокачественного новообразования, >5,0 × ВГН или при общем билирубине >1,5 × ВГН. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не изменялось клинически значимо у пациентов с лёгким нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени коррекция дозы не рекомендуется. Лорлатиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.

Нарушение функции почек

Менее чем 1 % введённой дозы обнаруживается в виде неизменённого лорлатиниба в моче. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не было клинически значимо изменено у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (Клкр ≥30 мл/мин). Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (Клкр <30 мл/мин) ограничена.

Возраст, пол, раса, масса тела и фенотип

Популяционные фармакокинетические анализы у пациентов с распространённым НМРЛ и здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела или фенотипов на CYP3A5 и CYP2C19.

Электрофизиология сердца

В исследовании А 2 пациента (0,7 %) имели абсолютные скорректированные по формуле Фридеричия значения QTc (QTcF) >500 мсек, а у 5 пациентов (1,8 %) произошло изменение QTcF от исходного значения >60 мсек.

Кроме того, эффект однократной пероральной дозы лорлатиниба (50 мг, 75 мг и 100 мг), с итраконазолом в дозе 200 мг один раз в сутки и без него, был оценён в ходе 2-стороннего перекрёстного исследования у 16 здоровых добровольцев. При средних наблюдаемых концентрациях лорлатиниба в данном исследовании не наблюдалось увеличения среднего QTc.

У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг один раз в сутки, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании А, лорлатиниб изучался в популяции пациентов, из которой были исключены пациенты с интервалом QTc >470 мсек. В исследуемой популяции максимальное среднее изменение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мсек (2-сторонний 90 % верхний ДИ 19,4 мсек) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочное действие»). Из них 7 пациентов имели базовый интервал PR >200 мсек. Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мсек у 14 % было удлинение интервала PR ≥200 мсек после начала приёма лорлатиниба. Удлинение интервала PR происходило зависимым от концентрации образом. Атриовентрикулярная блокада возникла у 1,0 % пациентов.

Для пациентов, у которых развилось удлинение интервала PR, может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На страницу препарата ЛОРВИКВА

Предыдущий пункт описания препарата ЛОРВИКВА

Следующий пункт описания препарата ЛОРВИКВА