ЛОПИРИТА - Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов;

существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приёме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-положительных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Сmax) 9,8 ± 3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 часа после приёма. Средняя равновесная концентрация (утром перед приёмом очередной дозы) составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация — 5,5 ± 2,7 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приёма препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг × ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание препарата

Приём однократной дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в лекарственной форме таблетки после приёма пищи (высокой жирности, 872 ккал, 56 % жира) не приводил к существенным изменениям Сmax и AUCinf по сравнению с приёмом натощак. Поэтому лопинавир/ритонавир в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без неё.

Распределение

В равновесном состоянии около 98-99 % лопинавира связано с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином (АКГ), так и альбумином, обладая при этом большим сродством к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остаётся постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приёма лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир интенсивно метаболизируется в печени преимущественно путём окисления с участием изофермента CYP3A системы цитохрома P450. Ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приёма 400/100 мг меченного 14С-лопинавира/ритонавира 89 % радиоактивной метки определялось в неизменённом лопинавире. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира в плазме до приёма очередной дозы со временем снижались, стабилизируясь приблизительно через 10–16 дней.

Выведение

После приёма 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через восемь дней около 10,4 ± 2,3 % от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и 82,6 ± 2,5 % — в кале, причём неизменённый лопинавир составляет 2,2 % и 19,8 %, соответственно. После длительного применения менее 3 % дозы лопинавира экскретируются в неизменённом виде через почки. Клиренс лопинавира при приёме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.

Приём один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приёма один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель Сmax лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приёма и составляла в среднем 11,8 ± 3,7 мкг/мл. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приёмом утренней дозы составляла в среднем 3,2 ± 2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приёма составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг × ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приёме 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Приём лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.

Средние равновесные AUC, Сmax и Cmin лопинавира после приёма лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м два раза в день без невирапина (n = 12) составляли 72,6 ± 31,1 мкг × ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно;

и 85,8 ± 36,9 мкг×ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приёма 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n = 12). Схема приёма невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Печёночная недостаточность

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с нарушением функции печени средней или лёгкой степени тяжести отмечено повышение AUC и Сmax лопинавира на 30 % и 20 %, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или лёгкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 % и 99,31 %, соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени, (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность и послеродовой период

Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и Сmax лопинавира у беременных женщин в третьем триместре беременности по сравнению со вторым триместром беременности. Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день, представлены в таблице ниже:

Cpredose ~ концентрация препарата в крови до приёма очередной дозы.1 — n = 18 для Сmax.2 — n = 16 для Cpredose.

На страницу препарата ЛОПИРИТА

Предыдущий пункт описания препарата ЛОПИРИТА

Следующий пункт описания препарата ЛОПИРИТА