ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР 60 МЛ - Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Лопинавир + Ритонавир пациентам с лёгкой и средней степенью тяжести нарушения функции печени. Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приёма внутрь, противопоказан при печёночной недостаточности.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и лёгкой или средней степенью тяжести нарушения функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30 %, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В пострегистрационных исследованиях зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьёзных и потенциально смертельных побочных эффектов. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Пациенты с дисфункцией печени в анамнезе, включая хронические гепатиты, имеют повышенную вероятность нарушений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. У данных пациентов должен проводиться мониторинг согласно стандартной практике. При наличии признаков ухудшения со стороны печени у таких пациентов, необходимо прерывание или прекращение антиретровирусной терапии.

Были зарегистрированы случаи повышения активностей трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приёма лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьёзными, однако причинно- следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях у пациентов с имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронический гепатит, следует провести необходимые лабораторные анализы до начала лечения лопинавиром/ритонавиром и тщательно контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Препарат Лопинавир+ Ритонавир в лекарственной форме раствор для приёма внутрь, противопоказан при поченочной недостаточности.

Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с поченочной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Этанол и пропиленгликоль

Раствор для приёма внутрь лопинавир/ритонавир в качестве вспомогательных веществ содержит этанол (42,4 % об./об.) и пропиленгликоль (15,3 % масс./об.). В 1 мл препарата содержится 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля. Этанол конкурентно ингибирует метаболизм пропиленгликоля при совместном их применении, что может приводить к повышению концентрации пропиленгликоля. Необходимо уделять особое внимание расчёту дозы препарата Лопинавир + Ритонавир, раствор для приёма внутрь, для того чтобы снизить риск ошибки дозирования или передозировки.

Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга, беременных женщин и детей.

Пациенты, получающие препарат, особенно с заболеваниями почек или со сниженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, азиатского происхождения), должны наблюдаться на предмет возможного развития побочных эффектов, связанных с пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактат-ацидоз, почечная недостаточность, гемолиз).

Чтобы избежать токсических эффектов этанола и пропиленгликоля у детей следует учитывать общее количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их лекарственных препаратов.

У детей, принимающих лопинавир/ритонавир в виде раствора для приёма внутрь, необходим тщательный мониторинг таких реакций, как повышение осмолярности (с лактат-ацидозом или без него) и концентрации креатинина в плазме крови, поражение почек, угнетение ЦНС (включая помрачнение сознания, кому и апноэ), судороги, гипотония, сердечные аритмии, изменения на ЭКГ и гемолиз.

В стандартной дозе Лопинавир + Ритонавир (раствор для приёма внутрь) содержится сорбитол, который может вызвать лёгкое слабительное действие.

Содержащийся в растворе для приёма внутрь Лопинавир + Ритонавирглицерол (до 0,3 г в одной дозе) может в случае передозировки препарата вызывать головную боль и желудочно-кишечное расстройство.

Содержащиеся в растворе для приёма внутрь Лопинавир + Ритонавир калия ацесульфам в случае передозировки препаратом может вызвать желудочно-кишечное расстройство. Наличие в составе препарата ацесульфама калия также следует учитывать пациентам, которым назначена диета с низким содержанием калия.

Недоношенные младенцы

Безопасная и эффективная доза препарата Лопинавир + Ритонавир (раствор для приёма внутрь) у недоношенных младенцев не определена. Принимая во внимание потенциальные токсические эффекты этанола и пропиленгликоля, препарат Лопинавир + Ритонавир (раствор для приёма внутрь) противопоказан у недоношенных младенцев в раннем послеродовом периоде из-за возможной токсичности (см. раздел "Противопоказания").

Недоношенные младенцы находятся в группе риска по возникновению побочных реакций, вызванных пропиленгликолем, вследствие сниженной способности к его метаболизму, приводящей к накоплению пропиленгликоля в организме.

В пострегистрационных исследованиях, преимущественно у недоношенных младенцев, получавших препарат Лопинавир + Ритонавир (раствор для приёма внутрь), были описаны угрожающие жизни случаи кардиотоксичности (включая полную атриовентрикулярную блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и случаи затруднения дыхания со смертельным исходом.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационных исследований у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этой побочной реакции с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения препаратом Лопинавир + Ритонавир.

Следует учитывать возможность развития панкреатита при появлении соответствующих клинических симптомов (тошнота, рвота, боли в животе) или отклонений в лабораторных показателях (например, повышение активности липазы или амилазы сыворотки крови). Пациенты, у которых появляются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы;

при наличии клинических показаний следует временно прекратить терапию препаратом Лопинавир + Ритонавир и/или другими антиретровирусными препаратами.

Резистентность/перекрёстная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрёстную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора свёртывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных побочных реакций при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приёма лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени при приёме лопинавира/ритонавира у больных с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов препарат Лопинавир + Ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (с корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное стандартное отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день, соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приёме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением;

интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс;

не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желёз и кушингоидом. Механизм и отдалённые последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией препаратом Лопинавир + Ритонавир не установлена.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с высокими исходными концентрациями липидов в крови и с историей нарушений липидного обмена. Должно быть назначено соответствующее лечение при нарушениях липидного обмена (для получения дополнительной информации о потенциальных взаимодействиях с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких возбудителей, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (приём ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных детей профиль побочных эффектов был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей (до 18 лет) противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, луразидон, мидазолам (для приёма внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения лёгочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и раздел "Противопоказания"), тадалафил (только в случае его применения для лечения лёгочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир. алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином, применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира, применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Одновременное применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки), одновременный приём препаратов дисульфирам или метронидазол (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как ритонавир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона в ингаляционной, инъекционной или интраназальной форме, будесонида, триамцинолона в инъекционной форме, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Одновременное применение с телапревиром, ривароксабаном, препаратами для лечения подагры, рифампицином.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: (см. раздел "С осторожностью") верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, препараты для лечения эректильной дисфункции, а именно силденафил, тадалафил, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, тразодоном.

Взаимодействие с бедаквилином

Совместное применение с бедаквилином с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может увеличить системное воздействие бедаквилина, что может привести к развитию побочных реакций, характерных для бедаквилина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "С осторожностью"),

Бедаквилин с лопинавиром/ритонавиром должен применяться с осторожностью, и только в случае если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций.

Взаимодействие с деламанидом

Совместное применение деламанида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (лопинавир/ритонавир) может незначительно увеличить воздействие метаболита деламанида. Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

На страницу препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР 60 МЛ

Предыдущий пункт описания препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР 60 МЛ

Следующий пункт описания препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР 60 МЛ