ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакотерапевтическая группа одновременно принимаемого препарата

Влияние на концентрации препаратов

Среднее геометрическое изменение (%) AUC, C_max, C_min,

Механизмы взаимодействия

Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир+Ритонавир

Антиретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин, ламивудин

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется

Абакавир, зидовудин

Абакавир, зидовудин:

Концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром+ритонавиром

Клиническая значимость снижения концентрацией абакавира и зидовудина неизвестна.

Тенофовир 300 мг 1 р/сут

Тенофовир:

AUC: ↑32 %

С_mах: ↔

C_min: ↑51 %

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут

Лопинавир:

AUC: ↓20 %

С_mах: 13 %

C_min: ↓42 %

Дозировку таблеток Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приёме с эфавирензом.

Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и эфавиренза.

Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут

(Лопинавир+ритонавир 500 мг + 125 мг 2 р/сут)

Лопинавир: ↔

(Соответствует дозе 400 мг + 100 мг 2 р/сут, принимаемой отдельно)

Невирапин, 200 мг 2 р/сут

Лопинавир:

AUC: ↓27 %

С_mах: ↓19 %

C_min: ↓51 %

Дозу препарата Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приёме с невирапином.

Нужно избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и невирапина.

Этравирин

(Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)

Этравирин:

AUC: ↓35 %

C_min: ↓45 %

C_max: ↓30 %

Лопинавир:

AUC: ↔

C_min: ↓20 %

С_mах: ↔

Коррекция дозы не требуется

Рилпивирин

(Лопинавир+ритонавир, капсулы 400 мг + 100 мг 2 р/сут)

Рилпивирин:

AUC: ↑52 %

C_min: ↑74 %

С_mах: ↑29 %

Лопинавир:

AUC: ↔

C_min: ↓11 %

С_mах: ↔

(ингибирование ферментов CYP3A)

Сопутствующий приём препарата Лопинавир+Ритонавир с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок

Маравирок:

AUC: ↑295 %

С_mах: ↑97 %

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приёма с препаратом Лопинавир+Ритонавир в дозировке 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

Ралтегравир:

AUC: ↔

С_mах: ↔

С₁₂: ↓30 %

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется

Совместный приём с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ

В соответствии с утверждёнными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сут)

(Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)

или

Фосампренавир (1400 мг 2 р/сут)

(Лопинавир+ритонавир 533 мг + 133 мг 2 р/сут)

Фосампренавир:

Концентрация ампренавира значительно снижается.

Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром + ритонавиром (533 мг + 133 мг 2 р/сут) пациентами, раннее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира.

Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется.

Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир для приёма 1 раз в сутки и ампренавира.

Индинавир 600 мг 2 р/сут

Индинавир:

AUC: ↔

C_min: ↑в 3,5 раза

С_mах: ↓

(С_mах: по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сут в виде монотерапии)

Лопинавир: ↔(по отношению к полученным раннее данным)

Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы.

Саквинавир 1000 мг 2 р/сут

Саквинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сут)

Лопинавир:

AUC: ↓55 %

C_min: ↓70 %

С_mах: ↓47 %

Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется.

Препараты, снижающие кислотность

Омепразол (40 мг 1 р/сут)

Омепразол: ↔

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется

Ранитидин (150 мг однократно)

Ранитидин: ↔

Коррекция дозы не требуется

Альфа₁-адреноблокаторы

Алфузозин

Алфузозин:

В связи со способностью лопинавира+ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в том числе артериальной гипотензии.

Анальгетики

Фентанил

Фентанил:

Увеличение риска развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

При совместном применении фентанила и препарата Лопинавир+Ритонавир рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации).

Антиангинальные препараты

Ранолазин

По причине ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Антиаритмические препараты

Амиодарон, дронедарон

Амиодарон, дронедарон:

Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском развития аритмии или других серьёзных нежелательных проявлений.

Дигоксин

Дигоксин:

Концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром+ритонавиром.

Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.

В случае совместного приёма препарата Лопинавир+Ритонавир и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина.

Особое внимание следует уделять при применении препарата Лопинавир+Ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, вероятно, приведёт к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.

Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин

Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин:

Концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром+ритонавиром.

Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата.

Антибиотики

Кларитромицин

Кларитромицин:

Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»).

Следует с осторожностью применять кларитромицин вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Противоопухолевые препараты

Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки)

Афатиниб:

AUC: ↑

С_mах: ↑

Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира.

В связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира+ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы: ABCG2)

Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.

Церитиниб

При применении одновременно с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрации в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин.

При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность.

Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для церитиниба.

Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как десатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.

Венетоклакс

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром

Вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию для венетоклакса).

У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.

Антикоагулянты

Варфарин

Варфарин:

Совместное введение с лопинавиром+ритонавир ом может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9.

Рекомендуется отслеживать МНО (международное народное нормализованное отношение).

Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сути)

Ривароксабан:

AUC: ↑153 %

С_mах: ↑55 %

Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром+ритонавиром

Совместный прием ривароксабана и препарата Лопинавир+Ритонавир может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).

Ворапаксар

При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Одновременное применение ворапаксара и препарата Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для ворапаксара).

Противосудорожные препараты

Фенитоин

Фенитоин:

Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира+ритонавира.

Лопинавир:

Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A фенитоином.

Следует проявляться осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

При совместном применении с фенитаином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.

Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и фенитоина.

Карбамазепин и фенобарбитал

Карбамазепин:

При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Лопинавир:

Концентрации могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.

Следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.

Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и карбамазепина и фенобарбитала.

Ламотриджин и вальпроат

Ламотриджин:

AUC: ↓50 %

С_mах: ↓46 %

C_min: 56 %

Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.

Вальпроат: ↓

Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата.

Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Лопинавир+Ритонавир во время сопутствующего приёма поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Лопинавир+Ритонавир или уменьшена в случае прекращения приёма препарата Лопинавир+Ритонавир;

в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир+Ритонавир, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина.

Пациентам, применяющим препарат Лопинавир+Ритонавир и начавшим применение ламотриджина не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики

Тразодон однократно

(Ритонавир 200 мг 2 р/сут)

Тразодон:

AUC: ↑в 2,4 раза

После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков.

Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Лопинавир+Ритонавир сходное увеличение концентрации тразодона.

Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол и итраконазол

Кетоконазол, итраконазол:

При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать, концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки).

Вориконазол

Вориконазол:

Концентрации могут снижаться.

Применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 р/сут), содержащегося в препарате Лопинавир+Ритонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.

Противоподагрические препараты

Колхицин однократно

(Ритонавир 200 мг 2 раза в сути)

Колхицин:

AUC: ↑ в 3 раза

C_max: ↑в 1,8 раза

Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.

Противопоказано совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и колхицина пациентам с почечной или печёночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьёзных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациентам с сохранённой функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.

Антигистаминные препараты

Астемизол, терфенадин

При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжёлых аритмий в результате приёма этих препаратов (см. раздел «Противопоказания»).

Антибактериальные препараты

Фузидовая кислота

Фузидовая кислота:

Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавир ом.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз (см. раздел «Противопоказания»). При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы (см. раздел «Особые указания»).

Антимикобактериальные препараты

Бедаквилин (однократная доза)

(лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут, многократно)

Бедаквилин:

AUC: ↑22 %

С_mах: ↔

Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавир ом.

Вероятно ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира+ритонавира.

В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Лопинавир+Ритонавир следует избегать.

В случае, если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Лопинавир+Ритонавир следует производить с осторожностью.

Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для бедаквилина).

Деламанид (100 мг 2 р/сут)

(Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)

Деламанид:

AUC: ↑22 %

DM-6705 (активный метаболит деламанида):

AUC: ↑30 %

Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 в плазме возможно при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавир ом.

В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для деламанида).

Рифабутин, 150 мг 1 р/сут

Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-О-дезацетил):

AUC: ↑в 5,7 раза

С_mах: в 3,5 раза

При применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленным рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни).

Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимального значения AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения.

Для препарата Лопинавир+Ритонавир коррекция дозы не требуется.

Рифампицин

Лопинавир:

Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира.

Коррекция дозы препарата лопинавира+ритонавира до 400 мг + 400 мг (то есть препарат лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно.

Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир+Ритонавир 400 мг + 400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге.

Доза препарата Лопинавир+Ритонавир может быть повышена только после начала введения рифампицина (см. раздел «Особые указания»).

Антипсихотические препараты

Луразидон

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавир ом, ожидается увеличение концентраций луразидона.

Совместное применение с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидается увеличение концентраций пимозида.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьёзных гематологических отклонений и других серьёзных нежелательных явлений в результате приёма этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Кветиапин

Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидается увеличение концентрации кветиапина.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.

Бензодиазепины

Мидазолам

Мидазолам для приёма внутрь:

AUC: ↑в 13 раз

Мидазолам, парентеральное применение:

AUC: ↑в 4 раза

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром

Препарат Лопинавир+Ритонавир протипоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь (см. раздел «Противопоказания»), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Приём препарата Лопинавр+Ритонавир одновременно с парентеральном применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации.

Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.

Агонисты бета₂-адренорецепторов (длительного действия)

Салметерол

Салметерол:

Концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3/ лопинавиром+ритонавир ом

Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и салметерола не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Блокаторы кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Фелодипин, нифедипин никардипин:

Концентрации могут увеличиваться в связи (ингибированием CYP3А лопинавиром+ритонавир ом.

При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон

Лопинавир:

Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.

При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной активности.

Флутиказона, пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении

Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день:

Концентрация в плазме ↑

Уровни кортизола ↓86 %

Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата.

Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикос тероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир+ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально;

такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути P450 3A, например будесонида и триамцинолона.

Следовательно, совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»).

Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Аванафил

(ритонавир 600 мг 2 р/сут)

Аванафил:

AUC: ↑в 13 раз

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Совместное применение аванафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Тадалафил

Тадалафил:

AUC: ↑в 2 раза

Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.

Для лечения легочной гипертензии:

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и силденафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и тадалафила не рекомендуется.

Для лечения эректильной дисфункции:

Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»). При совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Силденафил

Силденафил:

AUC: ↑в 11 раз

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Варденафил

Варденафил:

AUC: ↑в 49 раз

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Совместное применение варденафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин

При одновременном применении с лопинавиром+ритонави ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел «Противопоказания».

Стимуляторы моторики ЖКТ

Цизаприд

При одновременном применении с лопинавиром+ритонави ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжёлых аритмий в результате приёма этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС

Элбасвир/гразопревир (50/200 мг 1 р/сут)

Элбасвир:

AUC: ↑ в 2,71 раза

С_mах: ↑ в 1,87 раза

С₂₄: ↑ в 3,58 раза

Гразопревир:

AUC: ↑ в 11,86 раза

С_mах: ↑ в 6,31 раза

С₂₄: ↑ в 20,70 раза

(комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A)

Лопинавир: ↔

Одновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоканазия»).

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг 1 р/сут + 400 мг 2 р/сут)

Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут

Омбитасвир:↔

Паритапревир:

AUC: ↑ в 2,17 раза

С_mах: ↑ в 2,04 раза

C_trough: ↑в 2,36 раза

(ингибирование CYP3A/эффлюксныx переносчиков)

Дасабувир: ↔

Лопинавир: ↔

Совместное применение противопоказано.

Лопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг 1 раз в сутки также применялись омбитасвиром/паритапревиром/рито навиром в комбинации с дасабувиром или без него.

Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Противопоказания»).

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (25/150/100 мг 1 р/сут)

Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут

Омбитасвир: ↔

Паритапревир:

AUC: ↑в 6,10 раза

С_mах: ↑ в 4,76 раза

C_trough: ↑ в 12,33 раза

(ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков)

Лопинавир: ↔

Ингибиторы протеазы ВГС

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки

Боцепревир:

AUC: ↓45 %

С_mах: ↓50 %

C_min: ↓57 %

Лопинавир:

AUC: ↓34 %

С_mах: ↓30 %

C_min: ↓43 %

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и боцепревир а не рекомендуется

Симепревир 200 мг ежедневно (ритонавир 100 мг 2 р/сут)

Симепревир:

AUC: ↑ в 7,2 раза

С_mах: ↑ в 4,7 раза

C_min: ↑ в 14,4 раза

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и симепревира не рекомендуется.

Телапревир 750 мг 3 раза в сутки

Телапревир:

AUC: ↓54 %

С_mах: ↓53 %

C_min: ↓52 %

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и телапревира не рекомендуется.

Растительные лекарственные препараты

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)

Лопинавир:

Концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой.

Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить приём таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку.

Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приёма зверобоя.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Лопинавир+Ритонавир.

Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя.

Таким образом, прием препарата Лопинавир+Ритонавир может быть начат через 2 недели после прекращения приёма зверобоя.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус

Цилоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус:

Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.

Рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется.

Препараты, понижающие концентрацию липидов

Ловастатин, симвастатин

Ловастатин, симвастатин:

Выраженное повышение концентрации в плазме вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонави ром.

Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано применять препарат Лопинавир+Ритонавир в комбинации с этими препаратами (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин

Аторвастатин:

AUC: ↑ в 5,9 раза

C_max: ↑ в 4,7 раза

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется.

При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина.

Розувастатин 20 мг 1 р/сут

Розувастатин:

AUC: ↑ в 2 раза

C_max: ↑ в 5 раз

Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме. Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков.

Следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).

Флувастатин или правастатин

Флувастатин или правастатин:

Клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Правастатин не метаболизируется CYP450.

Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.

Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды

Бупренорфин 16 мг 1 р/сут

Бупренорфин:↔

Коррекция дозы не требуется

Метадон

Метадон: ↓

Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.

Оральные контрацептивы

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол: ↓

В случае совместного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Препараты для лечения никотиновой зависимости

Бупропион

Бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион:

AUC и C_max ↓~ 50 %

Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.

Если применение бупропиона одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу несмотря на наблюдаемую индукцию.

Сосудорасширяющие препараты

Бозентан

Лопинавир+ритонавир:

Снижение концентраций лопинавира+ритонавир а ввиду индукции CYP3A4 бозентаном.

Бозентан:

AUC: ↑ в 5 раз

С_mах: ↑ в 6 раз

В начале терапии бозентан C_min: ↑ приблизительно в 48 раз.

Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Лопинавир+Ритонавир с бозентаном.

Когда препарата Лопинавир+Ритонавир применяется параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития проявлений токсичности бозентана, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.

Риоцигуат

При применении одновременно с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавир а на CYP3A и Р-гликопротеин.

Одновременный приём риоцигуата с препаратом Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для риоцигуата).

Другие лекарственные препараты

На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Лопинавир+Ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.