ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (РАСТВОР) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармако-терапевтическая группа одновременно принимаемого препарата

Влияние на концентрации препаратов

Среднее геометрическое изменение (%) AUC, C_max, C_min

Механизм взаимодействия

Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир+Ритонавир

Антиретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин, ламивудин

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Абакавир, зидовудин

Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронидации, вызванной лопинавиром/ритонавиром.

Клиническая значимость снижения концентрации абакавира и зидовудина неизвестна.

Тенофовир, 300 мг РД

Тенофовир:

AUC: ↑32 %

C_max: ↔

C_min: ↑51 %

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Более высокая концентрация тенофовира может способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз, 600 мг РД

Лопинавир:

AUC: ↓20 %

C_max: ↓13 %

C_min: ↓42 %

Дозу препарата Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в день при одновременном приёме с эфавирензом.

Эфавиренз, 600 мг РД

(лопинавир/ ритонавир 500/125 мг ДД)

Лопинавир:↔

(соответствует дозе 400/100 мг ДД, принимаемой отдельно)

Невирапин, 200 мг ДД

Лопинавир:

AUC: ↓27 %

C_max: ↓19 %

C_min: ↓51 %

Дозу препарата Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в день при одновременном приёме с невирапином.

Этравирин

(лопинавир / ритонавир таблетки 400/100 мг ДД)

Этравирин:

AUC: ↓35 %

C_min: ↓45 %

C_max: ↓30 %

Лопинавир:

AUC: ↔

C_min: ↓20 %

C_max: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Рилнивирин (лопинавир/ритонавир в капсулах 400/100 мг ДД)

Рилпивирин:

AUC: ↑52 %

C_min: ↑74 %

C_max: ↑29 %

Лопинавир:

AUC: ↔

C_min: ↓11 %

C_max: ↔

(ингибирование ферментов CYP3A)

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рилиивирином вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок

Маравирок:

AUC: ↑295 %

C_max: ↑97 %

ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в день во время одновременного приёма с препаратом Лопинавир+Ритонавир в дозировке 400/100 мг 2 раза в день.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

Ралтегравир:

AUC: ↔

C_max: ↔

С₁₂: ↓30 %

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ

В соответствии с утверждёнными руководствами совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг ДД)

(лопинавир/ритонавир 400/100 м гДД)

или

фосампренавир (1400 мг ДД)

(лопинавир/ритонавир 533/133 мг ДД)

Фосампренавир: концентрация аммреиавира значительно снижается.

Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг ДД) и препарата Лопинавир+Ритонавир (533/133 мг ДД) у пациентов, получающих лечение ингибиторами протеазы, приводит к высокому риску развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной терапии без увеличения вирусологической эффективности в сравнении со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира.

Одновременное применение данных двух препаратов не рекомендуется.

Индинавир, 600 мг ДД

Индинавир:

AUC: ↔

C_min: ↑в 3,5 раза

C_max: ↓

(по отношению к индинавиру 800 мг ТД в виде монотерапии)

Лопинавир: ↔

(по отношению к полученным ранее данным)

Соответствующие дозы для данной комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены.

Саквинавир 1000 мг ДД

Саквинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир (500/100 мг ДД)

Лопинавир:

AUC: ↓55 %

C_min: ↓70 %

C_max: ↓47 %

Одновременное применение данных двух препаратов не рекомендуется.

Препараты, снижающие кислотность

Омепразол (40 мг РД)

Омепразол:↔

Лопинавир:↔

Коррекция дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг однократно)

Ранитидин: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Альфа₁-адреноблокаторы

Алфузозин

Альфузозин:

в связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A ожидается повышение концентрации алфузозина.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, том числе артериальной гипотензии.

Анальгетики

Фентанил

Фентанил: увеличение риска побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир+Ритонавир рекомендован тщательный мониторинг нежелательных явлений (особенно угнетения дыхания и седации).

Антиангинальные препараты

Ранолазин

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентрации ранолазина.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Антиаритмические препараты

Амиодарон, дронедарон

Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском развития аритмии или других серьёзных нежелательных реакций.

Дигоксин

Дигоксин: концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром.

Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р-гликопротеина.

В случае одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир и дигоксина требуется соблюдать осторожность, а также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Особое внимание следует уделять при назначении препарата Лопинавир+Ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин.

Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, вероятно, приведёт к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.

Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин

Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Требуется соблюдать осторожность, по возможности, рекомендуется мониторинг концентрации препарата.

Антибиотики

Кларитромицин

Кларитромицин: ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции ночек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»).

Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом Лопинавир+Ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Противоопухолевые препараты

Афатиниб

(ритонавир 200 мг ДД)

Афатиниб:

AUC: ↑

C_max: ↑

степень увеличения зависит от времени введения ритонавира.

В связи с выраженным ингибирующим влиянием лопинавира/ ритонавира на BCRP (белок резистентности рака молочной железы / ABCG2) и Р- гликопротеин.

Следует проявлять осторожность при назначении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по применению для афатиниба.

Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.

Церитиниб

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин.

При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по применению для церитиниба.

Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы: дасатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин

Большинство ингибиторов тирозинкиназы: дасатиниб. нилотиниб, винкристин и винбластин: риск более тяжёлых нежелательных явлений в связи с более высокими концентрациями в сыворотке ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.

Ибрутиниб

При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ ритонавира на CYP3A.

При применении ибрутиниба одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир может возрастать концентрация ибрутиниба в сыворотке и, как следствие, повышается вероятность развития токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли.

Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и препарата Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «С осторожностью»).

Если польза для пациента превышает риск и требуется совместное применение с препаратом Лопинавир+Ритонавир, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и осуществлять контроль за проявлениями токсичности у пациентов.

Венетоклакс

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и, как следствие, повышается вероятность развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению для венетоклакса).

У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по применению для венетоклакса).

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.

Антикоагулянты

Варфарин

Варфарин: одновременное применение может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9 лопинавиром / ритонавиром.

Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

(ритонавир 600 мг ДД)

Ривароксабан:

AUC: ↑153 %

C_max: ↑55 %

В связи с ингибированием CYP3A и Р-гликопрогеина лопинавиром/ритонавиром.

Одновременное применение ривароксабана и препарата Лопинавир+Ритонавир может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).

Ворапаксар

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.

Одновременное применение ворапаксара и препарата Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для ворапаксара).

Противосудорожные препараты

Фенитоин

Фенитоин: равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира / ритонавира.

Лопинавир: концентрация снижалась в связи с индукцией CYP3A фенитоином.

Следует с осторожностью назначать фенитоин в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Необходимо контролировать уровень фенитоина при одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

При одновременном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.

Карбамазепин и фенобарбитал

Карбамазепин: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.

Лопинавир: в связи с индукцией CYP3A карбамазепипом и фенобарбиталом концентрация может снижаться.

Следует с осторожностью назначать карбамазепин или фенобарбитал в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

Следует контролировать уровни карбамазепина или фенобарбитала при одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир.

При одновременном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.

Ламотриджин и вальпроат

Ламотриджин:

AUC: ↓50 %

С_max: ↓46 %

C_min: ↓56 %

в связи с индукцией глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.

Вальпроат: ↓

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата.

Пациентам, начавшим или прекратившим приём препарата Лопинавир+Ритонавир во время сопутствующего приёма поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного назначения препарата Лопинавир+Ритонавир или уменьшена в случае прекращения приёма препарата Лопинавир+Ритонавир, в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение двух недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир+Ритонавир, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина.

У пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир и начавших приём ламотриджина: не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики

Тразодон однократно

(ритонавир, 200 мг ДД)

Тразодон:

AUC: ↑в 2,4 раза

На фоне одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, гипотензии и обмороков.

Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Лопинавир+Ритонавир сходное увеличение экспозиции тразодона.

Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол и итраконазол

Кетоконазол, итраконазол: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.

Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг в день).

Вориконазол

Вориконазол: концентрация может снижаться.

Следует избегать совместного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг ДД), содержащегося в препарате Лопинавир+Ритонавир, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.

Противоподагрические препараты

Колхицин однократно

(ритонавир 200 мг ДД)

Колхицин:

AUC: ↑в 3 раза

C_max: ↑в 1,8 раза

в связи с ингибированием Р-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и колхицина у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью в связи с потенциальным увеличением ассоциированных с колхицином серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациентам с сохранённой функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить его, если требуется терапия препаратом Лопинавир+Ритонавир. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.

Антигистаминные препараты

Астемизол

Терфенадин

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьёзных аритмий в результате приёма этих препаратов (см. раздел «Противопоказания»).

Антибактериальные препараты

Фузидовая кислота

Фузидовая кислота: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрация может возрастать.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности, таких как рабдомиолиз (см. раздел «Противопоказания»).

При применении в случае костно-суставных инфекций, где одновременное применения препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью исключения мышечных нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания»).

Антимикобактериальные препараты

Бедаквилин (однократная доза)

(лопинавир/ритонавир 400/100 мгДД, многократная доза)

Бедаквилин:

AUC: ↑22 %

C_max: ↔

Более выраженное влияние на плазменную концентрацию бедаквилина при длительном одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ингибирование CYP3A4 вероятно под воздействием лопинавира/ритонавира.

В связи с риском возникновения связанных с бедаквилином нежелательных явлений следует избегать одновременного применения бедаквилина и препарата Лопинавир+Ритонавир.

Если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина и препарата Лопинавир+Ритонавир.

Рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для бедаквилина).

Деламанид (100 мг ДД)

(лопинавир/ ритонавир 400/100 мг ДД)

Деламанид:

AUC: ↑22 %

DM-6705 (активный метаболит деламанида):

AUC: ↑30 %

Более выраженное влияние на плазменную концентрацию DM-6705 при длительном одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром.

В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для деламанида).

Рифабутин, 150 мг РД

Рифабутин (исходный лекарственный препарат и его активный метаболит 25-О-дезацетил):

AUC: ↑в 5,7 раза

C_max: ↑в 3,5 раза

При назначении с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг Зраза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница).

Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабугином нежелательными реакциями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни).

Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир+Ритонавир коррекция дозы не требуется.

Рифампицин

Лопинавир: значительное снижение концентрации лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентрации лопинавира может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира.

Коррекция дозы препарата Лопинавир+Ритонавир до 400/400 мг (т. е. Лопинавир+Ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в день позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может сопровождаться повышением уровней АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. В связи с чем за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно.

Если одновременное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир+Ритонавир 400/400 мг 2 раза в день может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге и контроле безопасности.

Доза препарата Лопинавир+Ритонавир может быть повышена только после начала применения рифампицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Антипсихотические препараты

Луразидон

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентрации луразидона.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентрации пимозида.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьёзных гематологических отклонений и других серьёзных нежелательных явлений в результате приёма этого препарата (см. раздел «Противопоказания»)

Кветиапин

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентрации кветиапина.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.

Бензодиазепины

Мидазолам

Мидазолам для приёма внутрь:

AUC: ↑в 13 раз

Мидазолам, парентеральное применение:

AUC: ↑в 4 раза ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказано принимать одновременно с мидазоламом для примема внутрь (см. раздел «Противопоказания»), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Парентеральное введение мидазолама одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир следует проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего медицинского контроля в случае развития угнетения дыхания и/или длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.

Агонисты бета₂-адренорецепторов (длительного действия)

Салметерол

Салметерол: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром концентрация омжет увеличиться.

Одновременное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащённое сердцебиение и синусовую тахикардию.

В связи с этим одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и салметерола не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Блокаторы кальциевых каналов

Фелодипин, нифединин и никардипин

Фелодипин, нифедипин и никардипин: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром концентрация может увеличиться.

При одновременном применении данных лекарственных препаратов с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон

Лопинавир: в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном концентрация может снижаться.

При одновременном применении данного лекарственного препарата с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности.

Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении

Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназалыю 4 раза в день:

концентрация в плазме ↑

уровень кортизола ↓86 %

Более сильное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата.

Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир и флутиказона пропионат интраназально или в виде ингаляций;

такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся по пути Р450 3А, например, будесонида и триамцинолона.

Следовательно, одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и данных глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»).

Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)

Аванафил (ритонавир, 600 мг ДД)

Аванафил:

AUC: ↑в 13 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Одновременное применение аванафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Тадалафил

Тадалафил:

AUC: ↑в 2 раза в связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром.

Для лечения легочной гипертензии: одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и силденафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и тадалафила не рекомендуется.

Для лечения эректильной дисфункции: при применении силденафила или тадалафила у пациентов, получающих лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир, следует соблюдать особую осторожность и тщательно контролировать нежелательные явления, такие как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел «С остожностью»).

При одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Силденафил

Силденафил:

AUC: ↑в 11 раз

в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Варденафил

Варденафил: AUC: ↑в 49 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Одновременное применение варденафил и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Производные алкалоидов спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может увеличиваться.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и производных алкалоидов спорыньи противопоказано, так как может привести к острому отравлению спорыньей, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел «Противопоказания»).

Стимуляторы моторики ЖКГ

Цизанрид

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может увеличиваться.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжёлых аритмий в результате приёма этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Антогонисты рецепторов ГнРГ

Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС

Элбасвир / гразопревир (50/200 мг РД)

Элбасвир:

AUC: ↑в 2,71 раза

C_max: ↑в 1,87 раза

С₂₄: ↑в 3,58 раза

Гразопревир:

AUC: ↑в 11,86 раза

C_max: ↑в 6,31 раза

С₂₄: ↑в 20,70 раза

(комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A)

Лопинавир: ↔

Одновременное применение элбасвира / гразопревира с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир + дасабувир

(25/150/100 мг РД + 400 мг ДД)

Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг ДД

Омбитасвир: ↔

Паритапревир:

AUC: ↑в 2,17 раза

C_max: ↑в 2,04 раза

С_trough: ↑2,36 раза

(ингибирование СУРЗА / эффлюксных переносчиков)

Дасабувир: ↔

Лопинавир: ↔

Одновременное применение противопоказано.

Лопинавир / ритонавир 800/200 мг РД также применялись с омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него.

Эффект от ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при назначении лопинавира / ритонавира 400/100 мг ДД (см. раздел «Противопоказания»).

Омбитасвир / паритапревир/ ритонавир

(25/150/100 мг РД)

Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг ДД

Омбитасвир: ↔

Паритапревир:

AUC: ↑в 6,10 раза

C_max: ↑в 4,76 раза С_trough: ↑в 12,33 раза

(ингибирование СУРЗА / эффлюксных переносчиков)

Лопинавир: ↔

Ингибиторы протеазы HCV

Боцепревир 800 мг ТД

Боцепревир:

AUC: ↓45 %

C_max: ↓50 %

C_min: ↓57 %

Лопинавир:

AUC: ↓34 %

C_max: ↓30 %

C_min: ↓43 %

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и боцепревира не рекомендуется.

Симепревир 200 мг РД (ритонавир 100 мг ДД)

Симепревир:

AUC: ↑в 7,2 раза

C_max: ↑в 4,7 раза

C_min: ↑в 14,4 раза

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и симепревира не рекомендуется.

Телапревир 750 мг ТД

Телапревир:

AUC: ↓54 %

C_max: ↓53 %

C_min: ↓52 %

Лопинавир: ↔

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и телапревира не рекомендуется.

Растительные лекарственные препараты

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Лопинавир: в связи с индукцией CYP3A препаратами, содержащими зверобой, концентрация в плазме может снижаться.

Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать одновременно с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить их приём и, но возможности, проверить вирусную нагрузку.

Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приёма зверобоя. Может потребоваться корректировка дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Данное индуцирующее действие может сохраняться на протяжении как минимум 2 недель после прекращения лечения растительными препаратами, содержащими зверобой (см. раздел «Противопоказания»). Таким образом, прием препарата Лопинавир+Ритонавир можно начать через 2 недели после прекращения приёма препарата зверобоя.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром /ритонавиром концентрация может возрастать.

Рекомендуется более тщательный терапевтический контроль концентрации до тех пор, пока уровень данных препаратов в плазме не стабилизируется.

Ингибиторы киназы

Препараты, снижающие уровень липидов

Ловастатин и симвастатин

Ловастатин, симвастатин: выраженное повышение концентраций ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром /ритонавиром.

Поскольку повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано применение препарата Лопинавир+Ритонавир в комбинации с данными препаратами (см. раздел «Противопоказания»),

Аторвастатин

Аторвастатин:

AUC: ↑в 5,9 раза

С_max: ↑в 4,7 раза

в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. Если применение аватростатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы препарата при тщательном контроле безопасности (см. раздел «Особые указания»).

Розувастатин, 20 мг РД

Розувастатин:

AUC: ↑в 2 раза

С_max: ↑в 5 раз

Хотя розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации в плазме. Механизм взаимодействия может являться результатом ингибирования транспорта белков.

Следует проявлять осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина при одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).

Флувастатин или правастатин

Флувастатин, правастатин: клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450.

Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.

Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды

Бупренорфин, 16 мг РД

Бупренорфин: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Метадон

Метадон: ↓

Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол: ↓

В случае одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, препарат для приёма внутрь или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Препараты для лечения никотиновой зависимости

Бупропион

Бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион:

AUC и C_max ↓~50 %

Такой эффект может быть вызван усилением метаболизма бупропиона.

Если одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с бупропионом неизбежно, оно должно осуществляться под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов

Левотироксин

В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавир- содержащих препаратов и левотироксина.

Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином, как минимум, в течение первого месяца после начала и/или окночания терапии препаратом Лопинавир+Ритонавир

Сосудорасширяющие препараты

Бозентан

Лопинавир/ ритонавир: в связи с индукцией CYP3A4 бозентаном возможно снижение концентрации лопинавира/ ритонавира в плазме.

Бозентан:

AUC: ↑в 5 раз

С_max: ↑в 6 раз

Сначала увеличение C_min бозентана ↑примерно в 48 раз.

В связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром /ритонавиром.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Лопинавир+Ритонавир с бозентаном.

При применении препарата Лопинавир+Ритонавир одновременно с бозентаном следует контролировать эффективность ВИЧ-терапии и вести наблюдение за пациентами на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели одновременного применения препаратов.

Риоцигуат

При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и Р-гликопротеин.

Одновременное применение риоцигуата с препаратом Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению риоцигуата).

Другие лекарственные препараты

На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Лопинавир+Ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.