ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (РАСТВОР) - Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ригонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов;

существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме крови у ВИЧ-инфицированных больных в 15–20 раз превышали средние равновесные концентрации ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме крови составляла менее 7 % от концентрации при приёме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже ЕС50 ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приёма внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56 % калорийности за счёт жира) AUC и Сmах лопинавира увеличивались на 130 % и 56 % соответственно по сравнению с таковыми при приёме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остаётся постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приёма 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома P450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A.

Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приёма 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89 % радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, но крайней мере, 13 метаболитов лонинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации логшновира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10–16 дней.

Выведение

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ±2,3 % и 82,6 ±2,5 % от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причём лопинавир в неизменённом состоянии составляет соответственно 2,2 % и 19,8%. После длительного применения менее 3 % дозы лопинавира экскретируются в неизменённом виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приёме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, Сmax, и Cmin лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n = 12) составляли 72,6 ±31,1 мкг-ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно;

и 85,8 ± 36,9 мкг-ч/мл, 10,0 ±3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно после применения 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n = 12).

Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью;

однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печёночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести приводило к 30 % увеличению AUC лопинавира и 20 % увеличению Сmах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени.

Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при лёгкой и средней степени печёночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 % по сравнению с 99,31 % соответственно).

Применение лопинавира/ритонавира у больных с печёночной недостаточностью тяжёлой степени не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

На страницу препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (РАСТВОР)

Предыдущий пункт описания препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (РАСТВОР)

Следующий пункт описания препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (РАСТВОР)