ЛИФЕСПАН (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике финголимода были получены у здоровых добровольцев, у реципиентов почки и у пациентов с рассеянным склерозом (PC).

Фармакологически активным метаболитом является финголимодфосфат.

Всасывание

При приёме внутрь всасывается ≥85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax, 12–16 ч). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 месяцев регулярного приёма финголимода (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приёма.

Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или экспозицию (AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») финголимода. Cmах финголимодфосфата незначительно снижалась (на 34 %), a AUC не менялась. По этой причине финголимод можно применять вне зависимости от времени приёма пищи.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99 %).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения около (1200 ± 260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с PC, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стерео- селективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счёт окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путём формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. Основной фермент, отвечающий за метаболизм финголимода, частично идентифицирован: это может быть CYP4F2 или CYP3A4. После однократного приёма внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизменённый финголимод (23,3 %), финголимод-фосфат (10,3 %), неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидами М29 (8,9 %) и М30 (7,3 %)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода 6,3 ± 2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (t½) составляет 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приёма внутрь около 81 % дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизменённые финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого — <2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы финголимода.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимодфосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения 0,5 мг или 1,25 мг 1 раз в сутки.

У пациентов детского возраста концентрация финголимодфосфата увеличивается пропорционально дозе после многократного применения 0,25 мг или 0,5 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек (от лёгкой до тяжёлой степени) не оказывает влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции печени

Однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степеней (класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44 % и 103 % соответственно, при этом влияния на Сmах не отмечено.

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) Сmах финголимодфосфата снижалась на 22 %, при этом значение AUC существенно не изменялось.

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени период полувыведения остаётся неизменным, с нарушением средней и тяжёлой степени — увеличивается примерно на 50 %.

Финголимод не следует применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени финголимод следует начинать применять с осторожностью.

Пациенты младше 18 лет

Равновесная концентрация финголимодфосфата схожа у взрослых и детей старше 10 лет. Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 10 лет не изучена.

Пожилые пациенты

Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью.

Пол и этническая принадлежность

Пол и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

На страницу препарата ЛИФЕСПАН (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ЛИФЕСПАН (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ЛИФЕСПАН (ТАБЛЕТКИ)