ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ) - Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях Ⅲ фазы и клиническом исследовании Ⅲ фазы с активным контролем у взрослых пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0,5 мг или 1,25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 854 взрослых пациента, получавших финголимод, и 418 взрослых пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2309 (FREEDOMS II) было включено 728 взрослых пациентов с PC, получавших финголимод, и 355 взрослых пациентов, получавших плацебо. В объединённых данных этих двух исследований при применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьёзные HP: инфекции, макулярный отёк и преходящая АВ-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10 %) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности печёночных ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности АЛТ (2,2 %). HP в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включившем 849 взрослых пациентов, получавших финголимод (в группе сравнения применяли интерферон бета-1а), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования. Ниже представлены HP, выявленные в результате клинических исследований. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1 000, <1/100);

редко (≥ 1/10 000, <1/1 000);

очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — грипп, синусит;

часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто — пневмония;

неизвестно — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые заболевания (включая кисты и полипы): часто — базально-клеточная карцинома;

нечасто — злокачественная меланома****; редко — лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко — саркома Капо-ши****; неизвестно — карцинома из клеток Меркеля***.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения;

нечасто — тромбоцитопения;

неизвестно — периферические отёки***.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отёк на этапе начала лечения***.

Нарушения психики: часто — депрессия;

нечасто — депрессивное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;

часто — головокружение, мигрень;

нечасто — судорожные приступы;

редко — синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения;

нечасто — макулярный отёк.

Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия, АВ-блокада;

очень редко — инверсия зубца Т***.

Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: очень часто — кашель;

часто — одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея;

нечасто — тошнота***.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема, алопеция, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT);

часто — повышение концентрации триглицеридов крови;

нечасто — нейтропения.

* HP не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Частота указана из расчёта на WOOD пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** HP, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчёта на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в дозе 0,5 мг у пациентов с PC общая частота инфекций (65,1 %) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония.

При лечении препаратом в дозе 0,5 мг были зарегистрированы несколько случаев диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус опоясывающего герпеса (VZV), вирус, вызывающий развитие ПМЛ (JCV), вирус простого герпеса (Herpes simplex virus, HSV)), грибками (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в том числе с летальным исходом.

Макулярный отёк

В клинических исследованиях у пациентов с PC частота отёка макулы при применении финголимода в дозе 0,5 мг составляла 0,5 %, а при применении в более высокой дозе 1,25 мг — 1,1 %. В большинстве случаев развитие макулярного отёка наблюдалось в течение 3–4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отёк макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отёк сопровождался нечёткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен.

Частота развития макулярного отёка повышалась при наличии в анамнезе увеита (17 % среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0,6 % без такового). Применение финголимода не изучали у пациентов с PC и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отёка. В клинических исследованиях у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение финголимода в дозах 2,5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отёка в 2 раза.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях у пациентов с PC в начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 ч после приёма препарата в дозе 0,5 мг (среднее снижение на 12–13 ударов в минуту). ЧСС менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей при применении препарата в дозе 0,5 мг отмечалась редко. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения финголимода. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение 24 ч после начала лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с PC в начале терапии АВ-блокада Ⅰ степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, у 2,8 % пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1,6 % в группе плацебо. АВ-блокада Ⅱ степени была выявлена у менее чем 0,2 % взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной АВ-блокады в течение первых 6 ч после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической АВ-блокадой Ⅱ степени типа Мобитц Ⅰ применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось.

В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 ч после первого приёма финголимода на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приёмом финголимода и данными событиями не доказана.

Артериальное давление

В клинических исследованиях при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с PC отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм ртутного столба, диастолического АД — на 1 мм ртутного столба Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг (в группе плацебо у 3,3 % пациентов). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных препаратов или прерывание лечения финголимодом.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с PC, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печёночных ферментов. При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0 % случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ ≥3 × ВГН и в 1,8 % случаев — ≥5 × ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности печёночных трансаминаз, что подтверждает связь с препаратом. В клинических исследованиях повышение активности аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приёма финголимода. У небольшого числа пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥ 5 × ВГН (10 в группе 1,25 мг, 2 в группе 0,5 мг), продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у взрослых пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг редко отмечались окклюзии периферических артерий.

Дыхательная система

В клиническом исследовании через 1 месяц применения финголимода отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей OФB1 и DLCO, в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого OФB1 в процентном отношении от изначального показателя составило 2,7 % при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 1,2 % в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3 % в сравнении с 2,7 % в группе плацебо.

Судорожные приступы

При применении финголимода в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи развития судорожных приступов у взрослых. В клинических исследованиях у взрослых частота судорожных приступов была 0,9 % у пациентов, получавших финголимод, против 0,3 % в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления только с течением PC, или только с финголимодом, или с их сочетанием.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом, в том числе смертельный случай B-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфом (B- и T-клеточной) в клинических исследованиях была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи T-клеточной лимфомы.

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром — состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Пациенты старше 10 лет

В контролируемых клинических исследованиях у детей и подростков (10–18 лет) при применении препарата в дозе 0,25 мг или 0,5 мг 1 раз в сутки общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

В исследовании у детей судорожные приступы зарегистрированы у 5,6 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

На страницу препарата ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ)