ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ) - Фармакологические свойства

Механизм действия

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Тh17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что эффекты финголимода также могут быть обусловлены его взаимодействием с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамика

В течение 4–6 ч после первого приёма финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75 % от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30 % от исходного значения. У 18 % пациентов отмечалось по крайней мере однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приёме финголимода сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Большинство Т- и В-лимфоцитов периодически проходит через лимфоидные органы, и именно эти клетки являются главной мишенью для действия финголимода. Однако около 15-20 % Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приёма финголимода в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после прекращения лечения. Постоянный приём финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов, приблизительно до 80 % от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечается транзиторное снижение ЧСС (частоты сердечных сокращений) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приёма финголимода, а 70 % отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения финголимода.

Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что сальметерол, применяемый ингаляционным путём, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект.

В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса.

Автономные функции сердца, в том числе циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку, не изменяются под влиянием финголимода.

Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг или 1,25 мг в течение двух недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению OФB1 (объёма форсированного выдоха за первую секунду) и средней объёмной скорости выдоха на уровне 25–75 % от ФЖЕЛ (форсированная жизненная ёмкость лёгких). Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе ≥5 мг, превышающей рекомендованную в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилатационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС, средний балл по шкале инвалидности EDSS 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54 %. При приёме финголимода у 70 % пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6 % в группе плацебо).

Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении финголимода достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с РРС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

На страницу препарата ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата ЛИФЕСПАН (КАПСУЛЫ)