ЛЕВОСИМЕНДАН-НАТИВ - Фармакокинетика

Фармакокинетика левосимендана в терапевтических дозах от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин является линейной.

Всасывание и распределение

Объём распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами.

Связывание активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) с белками плазмы крови — 39 % и 42% соответственно.

Метаболизм

Левосимендан в основном метаболизируется путём конъюгирования с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина. Только около 5 % дозы левосимендана метаболизируется в тонком кишечнике путём окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У «быстрых ацетиляторов» концентрации метаболита OR-1896 несколько выше, чем у «медленных». Однако это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах левосимендана в рекомендуемых дозах.

В системном кровотоке в значительных количествах определяются только 2 метаболита — OR-1855 и OR-1896. У «медленных ацетиляторов» преобладает OR-1855, а у «быстрых» — OR-1896. Однако суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковые у «быстрых» и «медленных ацетиляторов». Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 суток после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

In vitro левосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз левосимендана, не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1A1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3A ингибиторов.

Выведение

Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг, а период полувыведения (T½) — около 1 часа. Более 95 % дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы (< 0,05 %) выводится почками в неизменённом виде. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно, их период Т1/2 около 75-80 часов. Концентрации OR-1855 и OR-1896 в плазме крови достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

При популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако объём распределения и общий клиренс зависят от массы тела.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести при циррозе печени фармакокинетика левосимендана и его связывание с белками плазмы крови не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика левосимендана и метаболитов OR-1855 и OR-1896 одинакова у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), за исключением того, что период полувыведения этих метаболитов несколько удлиняется при печёночной недостаточности средней степени тяжести.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика левосимендана сходна у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени фармакокинетические показатели могут быть несколько снижены. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) метаболитов OR-1855 и OR-1896 выше на 170 %.

Предполагается, что почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести оказывает меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов OR-1855 и OR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR-1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8-23 мл/мин).

Дети

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика левосимендана после однократного введения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась. Левосимендан не следует применять у детей.

На страницу препарата ЛЕВОСИМЕНДАН-НАТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ЛЕВОСИМЕНДАН-НАТИВ

Следующий пункт описания препарата ЛЕВОСИМЕНДАН-НАТИВ