ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (РАСТВОР) - Фармакокинетика

Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью.

Фармакокинетический профиль линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменения клиренса не наблюдалось.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела.

У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме (соотношение концентрации слюна/плазма варьировалось от 1 до 1,7 для таблеток и аналогично через 4 часа после приёма внутрь для раствора).

Всасывание

После приёма внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приёма пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 ч. после перорального приёма леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приёме составляет 31 мкг/мл, после повторного приёма (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10 %. Объём распределения леветирацетама составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24 % дозы) происходит путём ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома P450 печени. Гидролиз ацетамидной группы был минимальным для большого количества тканей, включая клетки крови. Определено также два второстепенных метаболита. Первый получен путём гидроксилирования пирролидонового цикла (1,6 % дозы), второй — путём открытия пирролидонового цикла (0,9 % дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6 % дозы. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоферменты цитохрома P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.В культуре гепатоцитов человека леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность гепатоцитов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4.Выведениеp>Большая часть препарата (95 %) выводится почками (около 93 % выводится в течение 48 часов). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходилось 66 % и 24 % от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путём клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Выведение с фекалиями составляет 0,3 % от дозы. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Период полувыведения (T½) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.

У пациентов пожилого возраста

Период полувыведения увеличивает на 40 % и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

У пациентов с нарушением функции почек

Клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T½ составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %.Дети в возрасте от 4 до 12 лет T½ у детей в возрасте 4–12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30 % выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела. После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг массы тела детям 4–12 лет максимальная плазменная концентрация достигается через 0,5–1,0 часа и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1,1 мл/мин/кг.

Дети в возрасте от 1 месяца до 4 летT½ у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг массы тела раствора для приёма внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 часа. Максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 1 час после приёма препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг. При проведении популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет показано, что клиренс и наблюдаемый объем распределения имели значимую зависимость по отношению к массе тела (клиренс увеличивался прямо пропорционально с увеличением массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.

На страницу препарата ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (РАСТВОР)

Предыдущий пункт описания препарата ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (РАСТВОР)

Следующий пункт описания препарата ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (РАСТВОР)