ЛЕТИРАМ - Фармакокинетика

Леветирацетам является хорошо растворимым веществом с высокой проницаемостью. Фармакинетический профиль линейный с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс препарата не изменяется после повторных введений. Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, этнической принадлежности или времени суток. Фармакокинетические профили сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Вследствие полного всасывания с линейным профилем, плазменная концентрация прогнозируема по величине дозы леветирацетама, выраженной как мг/кг массы тела. Таким образом, нет необходимости мониторировать уровень леветирацетама в плазме крови.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций препарата слюна/плазма колеблется от 1 до 1,7 для таблеток для приёма внутрь и для раствора для приёма внутрь через 4 ч после приёма последнего).

Всасывание

После приёма внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приёма пищи.

Абсолютная биодоступность составляет примерно 100 %.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmax) достигается через 1,3 ч после перорального приёма леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приёме составляет 31 мкг/мл, после повторного приёма (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приёме препарата.

Распределение

Данные о распределении у человека отсутствуют.

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10 %. Объём распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объёму воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путём (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома P450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также обнаружены 2 второстепенных метаболита. Первый образуется за счёт гидроксили- рования пирролидонового кольца (1,6 % дозы), второй — путём раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % дозы). Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6 % дозы.

Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита в условиях in vivo не выявлена.

Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома P450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкурони- лтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

Период полувыведения (T½) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от дозы, пути введения и длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг.

95 % препарата выводится почками (из них около 93 % дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3 % дозы.

Общая велечина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24 % от принятой дозы в течение первых 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита путём наряду с клубочковой фильтрацией — активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина (КК).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста T½ увеличивается на 40 % и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с КК. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК.

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T½ составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа — во время диализа. В течение 4- часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %.

Дети в возрасте 4-12 лет

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер. После однократного приёма препарата в дозе 20 мг/кг Т1/2 у детей 6-12 лет составляет 6 часов. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30 % превышает таковой у взрослых с эпилепсией.

После длительного приёма препарата в дозе от 20 до 60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Сmax достигается в течение 0,5-1 ч.

Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный Т1/2 составляет 5 ч. Кажущийся клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

На страницу препарата ЛЕТИРАМ

Предыдущий пункт описания препарата ЛЕТИРАМ

Следующий пункт описания препарата ЛЕТИРАМ