ЛЕНВИМА - Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с солидными опухолями.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приёма: время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет примерно 1-4 часа после приёма. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приёме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальных концентраций препарата в плазме крови замедлялось на 2 часа. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако, данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85 %. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приёме у собак (70,4 %) и обезьян (78,4%).

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99 %. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося объёма распределения (Vz/F) первой дозы у пациентов варьировала от 50,5 л до 92л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3,2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося объёма распределения в стационарном состоянии (Vz/Fss), в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 л до 121 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (> 80 %) изоформой цитохрома P450, участвующей в Р450-опосредованном метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографи чес кого исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 часов после приёма ленватиниба, неизменённый ленватиниб генерировал 97 % радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5 %. Анализ площади под кривой «концентрация–время» AUQ0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 % и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации О-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Исследование белков-переносчиков in vitro

Для следующих транспортных белков, клинически значимое ингибирование было исключено на основе окончания сбора данных при концентрации полумаксимального ингибирования IС50> 50 х Сmах несвязанных.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность но отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на ОАТР1В3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

Выведение

После достижения Сmах, концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. Период полувыведения ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 часов.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17 % от дозы), за которым следовали метаболиты М2’ (около 11 % от дозы) и М2 (около 4,4 % от дозы).

Линейность/Нелинейность

Пропорциональность показателей дозе препарата и накопление препарата в организме

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба один раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Сmах и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг один раз в сутки.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировалась от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с лёгкой и средней степени тяжести печёночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.

Медиана периода полувыведения препарата имела сопоставимые значения у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16 %).

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC0-t и AUC0-inf у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности составлял приблизительно 119 %, 107% и 180% (соответственно) от уровня экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.

Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печёночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с печёночной недостаточностью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC0-inf. У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности составлял 101 %, 90% и 122% (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с почечной недостаточностью).

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Исследования ленватиниба у детей не проводились.

На страницу препарата ЛЕНВИМА

Предыдущий пункт описания препарата ЛЕНВИМА

Следующий пункт описания препарата ЛЕНВИМА