ЛЕНАЛИДОМИД (КАПСУЛЫ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-004259

Торговое наименование

Леналидомид

Международное непатентованное наименование

Леналидомид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

действующее вещество: леналидомид 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 1,6 мг/3,2 мг/4,8 мг/8,0 мг, лактозы моногидрат 37,0 мг/74,0 мг/111,0 мг/185,0 мг;

магния стеарат 0,8 мг/1,6 мг/2,4 мг/4,0 мг, натрия кроскармеллоза 6,0 мг/12,0 мг/18,0 мг/30,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 29,6 мг/59,2 мг/88,8 мг/148,0 мг;

Состав твёрдых желатиновых капсул:

для дозировки 5 мг:

корпус капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,12 мг, титана диоксид — 2,05 мг, желатин — до 100 мг;

крышечка капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,12 мг, титана диоксид — 2,05 мг, желатин — до 100 мг;

для дозировки 10 мг:

корпус капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,08 мг, титана диоксид — 0,97524 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0,2626 мг, желатин — до 100 мг;

крышечка капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,08 мг, титана диоксид — 0,97524 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0,2626 мг, желатин — до 100 мг;

для дозировки 15 мг:

корпус капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,10 мг, титана диоксид — 2,05 мг, желатин — до 100 мг;

крышечка капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,10 мг, краситель Пунцовый [Понсо 4R] — 0,7802 мг, краситель солнечный закат жёлтый — 0,0713 мг, титана диоксид — 0,8065 мг, желатин — до 100 мг;

для дозировки 25 мг:

корпус капсулы: вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,10 мг, титана диоксид — 2,1118 мг, желатин — до 100 мг;

крышечка капсулы, вода очищенная — 14 — 15 мг, натрия лаурилсульфат — 0,10 мг, титана диоксид — 2,1118 мг, желатин — до 100 мг.

Описание

Для дозировки 5 мг — твёрдые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Для дозировки 10 мг — твёрдые желатиновые капсулы № 2, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Для дозировки 15 мг — твёрдые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка красного цвета.

Для дозировки 25 мг — твёрдые желатиновые капсулы № 0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета. Содержимое капсул — порошок белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуномодулирующее средство

Код АТХ

L04AX04

Фармакодинамика

Механизм действия

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определённых злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками — естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию про-воспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приёма внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается;

при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приёма.

Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приёмы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приёма пищи. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приёме препарата. По данным Cmax и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23 % и 29%, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01 % от дозы) после приёма его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приёма препарата.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP 1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (OATP1B1), переносчиков органических катионов (ОСТ) OCT1 и OCT2, белка- переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3 или OCT2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82 % его дозы выделяется почками в неизменённом виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер.

При приёме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у больных множественной миеломой.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Cmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести и терминальной стадией 4 почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30 % препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Показания к применению

Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

- Беременность и период кормления грудью.

- Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»),

- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

- Детский возраст (по соображениям безопасности).

С осторожностью

- У пожилых пациентов с почечной недостаточностью и/или печёночной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).

- При совместном приёме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),

- У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы леналидомида содержат лактозу.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжёлые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, её также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, в пересчёте на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/дн. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Леналидомид предназначен только для приёма внутрь. Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжёвывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Впервые диагностированная ММ

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,0 × 109/л и/или число тромбоцитов < 50 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8,15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Нейтропения

Если доза леналидомида была понижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом /дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также АЧН ≥1,5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥100 × 109/л в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТГСК

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 × 109/л и/или число тромбоцитов < 75 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона-2 мг/кг внутрь на 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из- за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28 дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приёма леналидомида прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза леналидомида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Не следует начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов <75 × 109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 × 109/л.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Все пациенты

При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3 или 4 степени, лечение должно быть приостановлено. Лечение может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени в зависимости от решения врача.

Приостановление или прекращение приёма леналидомида должны рассматриваться при кожной сыпи 2 или 3 степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отёке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным ММ в возрасте до 91 года. У пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьёзные 13 нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НИР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще (см. раздел «Особые указания»). Перед назначением лечения пациентам с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»).

Впервые диагностированная ММ

Для пациентов старше 75 лет, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8,15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, которым не показана ТГСК, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже пациентами старше 75 лет по сравнению с молодыми больными. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьёзные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет (см. раздел «Особые указания»).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе её продолжения в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Побочное действие

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (≥5 %) при приёме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были

- пневмония (9,8 %)

- почечная недостаточность (в том числе острая) (6,3 %)

Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0%), астения (28,2 %), бессонница (27,6%), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7%), гипертермия (21,4 %), а также мышечные спазмы (20,5 %).

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (≥5 %) наблюдаемыми при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были:

- фебрильная нейтропения (6,0 %)

- анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8%), запор (34,0 %), диарея (33,3%), сыпь (28,9 %), гипертермия (27,0%), периферические отёки (25,0 %), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2%), запоры (40,5 %), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2%).

К наиболее тяжёлым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились:

- Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

- Нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путём снижения дозы леналидомида/дексаметазона. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 1. НЛР, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

*- Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой

**- Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой

***- данные пострегистрационных исследований

Дополнительная информация

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжёлые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»),

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с такими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто.

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы;

нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние);

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение);

со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения);

со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия);

со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрёстная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

* Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Случаи ОМЛ наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и ТГСК (см. «Особые указания»), ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печёночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел "Особые указания: Заболевания щитовидной железы").

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с ММ в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортёры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приёме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14 % с ДИ (Доверительным Интервалом) 90 % [0.52%-28.2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/дн) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приёме в дозе 25 мг/дн.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в дн) или умеренного ингибитора Р- gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

Лечение леналидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин с несохраненным детородным потенциалом:

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

- возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года*

- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки

*- аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия: женщина

- должна знать о вероятном тератогенном действии леналидомида на плод

- должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения

- даже в случае аменореи должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию

- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

- должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность

- должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность

- должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путём перевязки маточных труб

- должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин:

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. "Фармакологическое действие, Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина

- должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом

- должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазектомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надёжные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения

- должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен

- убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию

- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от гетеросексуальных отношений, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, её необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

- Подкожные гормональные импланты;

- Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

- Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

- Перевязка маточных труб;

- Вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

- Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне комбинированной терапии леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приёма комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона. Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и в течение 4 недель после завершения лечения, за исключением тех пациенток, у которых подтверждена стерилизация путём перевязки маточных труб. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала терапии.

Мужчина-пациент должен пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения, если его сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает в себя использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по показаниям, не одобренным в Российской Федерации. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Женщинам репродуктивного возраста леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам — на срок до 12 недель.

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой. Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приёме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отёк верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5 % при непрерывном лечении или лечении в течение 18 четырёхнедельных циклов, группа леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 15 % в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид (МПТ), см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7 % в группе, получавшей МПТ, см. раздел «Побочное действие»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1%, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Побочное действие, Геморрагические осложнения").

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко. Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Побочное действие. Геморрагические осложнения").

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ при одновременном назначении препарата леналид и дексаметазона очень высок (5,1 % в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0.6 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6 % в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,0 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 % и 1,4%, соответственно, на фоне лечения препаратами леналидомид/дексаметазон, относительно 2,3 % и 0,0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазон). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Венозная и артериальная тромбоэмболия» и "Побочное действие, геморрагические осложнения").

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приёме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ. Инфекции > 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида (см. «Способ применения и дозы»).

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения леналидомида.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжёлую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с принятием соответствующих профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрёстных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжёлые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приёмом МПТ (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приёмом МПТ (1,19 на 100 человеко-лет).

В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была показана ТГСК, увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной ТГСК по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,27 — 1,56 по сравнению с 0,46 — 0,53 на 100 человеко-лет, соответственно). Случаи В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после ТГСК.

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и после применения высокой дозы мелфалана и ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Нарушении со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печёночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжёлой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Пациенты с впервые диагностированной ММ

У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤ 2 или КК < 60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3 или 4 степени, серьёзные НЛР, прекращение лечения) при приёме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии ISS, ECOG ≤ 2 или КК < 60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Неиспользованные капсулы

Пациентов следует предупредить, чтобы они никогда не передавали свой лекарственный препарат другим пациентам, а в конце курса терапии вернули неиспользованные капсулы лечащему врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлении следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 7 или 21 капсуле в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 или 3 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Хранение

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Фармасинтез, ОАО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЛЕНАЛИДОМИД (КАПСУЛЫ)