ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ - Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм — S (-) и R (+) — с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приёма внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается;

при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приёма.

Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер.

Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приёмы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению).

Леналидомид можно принимать независимо от приёма пищи.

Сmах и AUC повышаются пропорционально принятой дозе как при однократном, так и при повторном приёме препарата.

По данным Сmах и AUC, экспозиция леналидомида у пациентов с ММ выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание 14С-леналидомида с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23 и 29 % соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01 % от дозы) после приёма его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приёма препарата.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны.

Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1.

Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и ОАТ3, полипептида — переносчика органических анионов 1В1 (OATP1B1), переносчиков органических катионов (ОСТ) OCT1 и OCT2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3 или OCT2 in vivo, при том что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82 % его дозы выделяется почками в неизменённом виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет в некоторой степени активный характер.

При приёме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

У пациентов с нормальной функцией почек и с нарушением функции почек Сmах не различается. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) <50 мл/мин сопровождается повышением AUC.

Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести.

Период полувыведения леналидомида повышался с примерно 3,5 ч (у пациентов с КК >50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин).

Примерно 30 % препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (общий билирубин > 1 и <1,5 х ВГН (верхняя граница нормы) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь у грызунов составляли > 2000 мг/кг/сут. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла <75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека исходя из значения AUC.

Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря массы тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга).

Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы.

Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

На страницу препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ