ЛЕМТРАДА - Особые указания

Необходимо прекратить прием интерферонов бета и глатирамера ацетат за 28 дней до начала лечения препаратом Лемтрада.

Применение препарата Лемтрада не рекомендуется пациентам, у которых наблюдается неактивное или стабильное течение заболевания.

Женщины детородного возраста

Приблизительно через 30 дней после каждого курса терапии сывороточные концентрации препарата низкие или не определяются. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4-х месяцев после последней инфузии.

У матерей с болезнью Грейвса материнские антитела к рецептору тиреотропного гормона могут передаваться плоду и вызывать транзиторную болезнь Грейвса новорождённых.

Наблюдение за пациентами

Лечение рекомендуется проводить в виде двух курсов инфузий (см. раздел “Дозировка”). При этом пациенты должны находиться под наблюдением в период лечения и в течение 48 месяцев после последней инфузии.

Премедикация

В первые 3 дня каждого курса терапии препаратом Лемтрада пациенту необходимо назначить кортикостероиды. В клинических исследованиях все участники получали метилпреднизолон в дозе 1000 мг в первые три дня каждого курса лечения препаратом Лемтрада.

Кроме того, за сутки до начала инфузии пациенту могут быть назначены антигистаминные препараты и/или жаропонижающие.

Профилактика с применением антигерпетического препарата для приёма внутрь должна быть начата в первые сутки применения препарата алемтузумаб и продолжаться в течение не менее 1 месяца после каждого курса терапии. В клинических исследованиях пациенты получали ацикловир в дозе 200 мг два раза в сутки.

Почечная или печёночная недостаточность

В клинических исследованиях препарата Лемтрада не участвовали пациенты с почечной или печёночной недостаточностью. Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность препарата Лемтрада у детей с рассеянным склерозом в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Нет опыта применения алемтузумаба у детей в возрасте 0 до 10 лет для лечения рассеянного склероза.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях не принимали участия пациенты старше 55 лет. Нет данных о том, отличается ли ответ на лечение данной возрастной группы от ответа более молодых пациентов.

Инфузионные реакции (ИР)

В контролируемых клинических исследованиях инфузионными реакциями (ИР) считались любые нежелательные реакции, отмечавшиеся во время инфузии препарата Лемтрада или не позднее 24 часов после неё. Большая часть из них может быть вызвана высвобождением цитокинов во время инфузии. В контролируемых клинических исследованиях у большинства пациентов с PC, которые получали препарат Лемтрада. развивались ИР от лёгкой до умеренной степени тяжести во время или в течение 24 часов после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Наиболее частыми реакциями были головная боль, сыпь, лихорадка, тошнота, крапивница, кожный зуд, бессонница, озноб, «приливы», утомляемость, одышка, дисгевзия, дискомфорт в грудной клетке, генерализованная сыпь, тахикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьёзные осложнения возникли у 3 % пациентов и включали случаи лихорадки, крапивницы, мерцательной аритмии, тошноты, дискомфорта в грудной клетке и гипотонии. Клинические проявления анафилаксии могут быть сходными с клиническими проявлениями инфузионных реакций, но они, как правило, являются более тяжёлыми и жизнеугрожающими. В отличие от инфузионных, анафилактические реакции встречаются редко.

Для уменьшения тяжести инфузионных реакций рекомендуется проведение премедикации. Большая часть пациентов в контролируемых клинических исследованиях получала антигистаминные и/или жаропонижающие препараты, по меньшей мере, перед одной инфузией препарата Лемтрада. Проведение премедикации не исключает развитие ИР. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента во время инфузии препарата Лемтрада и в течение двух часов после её окончания. В случае необходимости при возникновении ИР следует провести соответствующее лечение. Как правило, длительность инфузии составляет 4 часа. Если инфузия плохо переносится пациентом, можно снизить скорость введения препарата. При возникновении тяжёлых инфузионных реакций нужно немедленно прекратить инфузию препарата. Во время проведения клинических исследований анафилактические или иные тяжёлые реакции, требующие прерывания лечения, проявлялись очень редко. Врач должен знать о сердечно-сосудистых заболеваниях пациента, так как ИР могут вызывать осложнения со стороны сердца, например, тахикардию.

Во время проведения инфузии должны быть доступны средства для лечения анафилактических или иных тяжёлых реакций.

Аутоиммунные заболевания

На фоне лечения препаратом Лемтрада могут формироваться аутоантитела, что может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, включая заболевания щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП) или, редко, нефропатию (например, сидром Гудпасчера). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имевших ранее иные (не рассеянный склероз) аутоиммунные заболевания. В то же время имеющиеся данные позволяют предположить, что лечение алемтузумабом не утяжеляет течение уже имеющихся аутоиммунных заболеваний.

Заболевания щитовидной железы

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы были выявлены в течение 48 месяцев после первой инфузии приблизительно у 36 % пациентов с PC, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг в рамках клинических исследований. Как в группе пациентов, получавших препарат Лемтрада, так и в группе больных, получавших интерферон бета-1а (ИНФβ-la), частота выявления заболеваний щитовидной железы была выше у пациентов с такой патологией в анамнезе. Пациенты с текущими заболеваниями щитовидной железы должны получать препарат Лемтрада только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает предполагаемый риск. У участников исследований отмечались как гипертиреоз, так и гипотиреоз. В большинстве случаев эти нарушения были лёгкими либо умеренными. Тяжёлые заболевания наблюдались менее чем у 1 % пациентов и более чем у одного пациента, и включали тяжёлые случаи Базедовой болезни (известной также, как болезнь Грейвса), гипертиреоз и гипотиреоз. Большая часть заболеваний щитовидной железы поддавалась стандартной пероральной терапии, однако некоторым пациентам потребовалось хирургическое вмешательство. В клинических исследованиях пациентам, у которых развивались заболевания щитовидной железы, разрешали получать повторный курс лечения препаратом Лемтрада. Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов, получавших повторный курс, обычно не наблюдалось ухудшения течения заболевания щитовидной железы. Продолжение лечения препаратом Лемтрада следует планировать индивидуально, учитывая при этом клиническое состояние пациента. Исследования функции щитовидной железы, такие, как уровень тиреотропного гормона, следует проводить до начала лечения и затем ежемесячно в течение 48 месяцев после последней инфузии. По окончании этого периода анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение щитовидной железы.

В клинических исследованиях не было выявлено связи между уровнем антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и развитием нежелательных реакций со стороны щитовидной железы. На этапе включения в исследование У половины пациентов с положительными титрами АТ-ТПО и у четверти пациентов с отрицательными титрами АТ-ТПО на этапе включения в дальнейшем были диагностированы заболевания щитовидной железы. Подавляющее большинство (приблизительно 80 %) пациентов, у которых после лечения развились заболевания щитовидной железы, имели отрицательный титр АТ-ТПО на этапе включения в исследование. Следовательно, заболевание щитовидной железы может развиться у пациента вне зависимости от исходного статуса АТ-ТПО, и он периодически должен проходить все обследования, как описано выше.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Тяжелые случаи ИТП наблюдались примерно у 1 % пациентов с PC, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях. Один случай ИТП не был вовремя диагностирован, так как он произошел до введения требований обязательного ежемесячного контроля клинического анализа крови. Пациент скончался от геморрагического инсульта. ИТП обычно развивается в период от 14 до 36 месяцев после первой инфузии препарата. Симптомы ИТП могут включать (но не ограничиваться ими) легко возникающие кожные кровоизлияния, точечные кровоизлияния, спонтанные кожно-слизистые кровотечения (например, носовое кровотечение, кровохарканье), более обильные, чем обычно, либо нерегулярные менструальные кровотечения. Кровохарканье может также быть проявлением синдрома Гудпасчера (см. ниже), поэтому следует проводить соответствующую дифференциальную диагностику. Пациенту необходимо помнить о возможности возникновения этих симптомов, и в случае любых сомнений немедленно обращаться к врачу. Полный клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов следует выполнить до начала лечения, и затем ежемесячно в течение 48 месяцев после последней инфузии. После окончания данного периода анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить ИТП. При подозрении на ИТП следует немедленно произвести полный клинический анализ крови. При подтверждении диагноза ИТП долны быть немедленно предприняты соответствующие меры, включая срочное направление к специалисту.

Потенциальный риск, связанный с повторным лечением препаратом Лемтрада после развития ИТП, неизвестен.

Нефропатии

Нефропатии, включая синдром Гудпасчера (СГ), наблюдались у 0,3 % пациентов с PC, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях. Как правило, они отмечались в течение 39 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада. В клинических исследованиях отмечено два случая СГ. Оба случая были тяжёлыми, однако благодаря клиническому и лабораторному мониторингу своевременно выявлены, и их лечение было успешным.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение уровня сывороточного креатинина, гематурию и/или протеинурию. При СГ может отмечаться альвеолярное кровотечение, проявляющееся кровохарканьем. Следует отметить, что в ходе клинических исследований не было выявлено случаев альвеолярного кровотечения. Кровохарканье также может быть признаком ИТП (см. выше), поэтому следует провести надлежащую дифференциальную диагностику. Необходимо внимательно относиться к возможности появления этих симптомов, а в случае их развития немедленно обращаться за медицинской помощью.

СГ может привести к развитию почечной недостаточности, требующей проведения диализа и/или трансплантации при несвоевременно начатой терапии. При отсутствии лечения может возникнуть угроза для жизни.

Необходимо определить уровень креатинина и провести клинический анализ мочи с микроскопией осадка до начала терапии алемтузумабом. Данные обследования необходимо повторять ежемесячно в течение курса лечения, а также в дальнейшем в течение 48 месяцев после последней инфузии алемтузумаба. Выявление клинически значимых отклонений от исходного значения сывороточного креатинина, гематурии, и/или протеинурии может свидетельствовать о развитии нефропатии. Пациент должен быть немедленно направлен к соответствующему специалисту. Ранняя диагностика и лечение нефропатий могут снизить риск неблагоприятного исхода. После окончания периода в 48 месяцев после последней инфузии анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функции почек. Потенциальный риск, связанный с повторным лечением препаратом Лемтрада после развития нефропатии, неизвестен.

Цитопении

Аутоиммунные цитопении, такие как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения, нечасто отмечались в клинических исследованиях. Для своевременного выявления цитопений следует ежемесячно выполнять полный клинический анализ крови (см. выше раздел “ИТП”). Если цитопения подтверждена, следует немедленно предпринять соответствующие меры, включая направление пациента к специалисту.

Инфекционные заболевания

В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до двух лет с участием пациентов с PC инфекционные заболевания возникли у 71 % пациентов, получавших препарат Лемтрада 12 мг, тогда как в группе больных, получавших интерферон бета-1а (ИФНбета- 1а) (44 мкг три раза в неделю), они возникли у 53 % пациентов;

большая часть инфекционных заболеваний была лёгкой либо умеренной степени тяжести. Инфекционные заболевания, возникавшие более часто у пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с группой ИФНбета-1а, включали назофарингит, инфекцию мочевыводящих путей, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, герпес ротовой полости, грипп и бронхит. В контролируемых клинических исследованиях тяжёлые инфекционные заболевания возникли у 2,7 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, и у 1 % пациентов, получавших ИФНбета-1а. Тяжёлые инфекционные заболевания в группе пациентов, получавших препарат Лемтрада, включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий лишай и инфекции зубов. Как правило, продолжительность заболеваний была обычной, и они разрешались после применения стандартного медикаментозного лечения.

В клинических исследованиях тяжёлые инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, включая первичное и повторное инфицирование, чаще встречались у пациентов, получавших препарат Лемтрада 12 мг (0,3 %), чем у тех, кто получал ИНФбета-1а (0 %). В группе больных, получавших препарат Лемтрада 12 мг, встречались также случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе цервикальная дисплазия (2 %). Рекомендуется проводить ежегодный осмотр пациенток на предмет выявления ВПЧ. В контролируемых клинических исследованиях также были выявлены случаи туберкулёза, как в группе больных, получавших препарат Лемтрада, так и в группе пациентов, получавших ИФНбета-1а. Активный и латентный туберкулёз был отмечен у 0,3 % пациентов, получавших препарат Лемтрада. Чаще всего эти случаи регистрировались в эндемических зонах. До начала лечения в соответствии с локальными требованиями необходимо провести скрининг на наличие активного или латентного туберкулёза.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с PC поверхностные грибковые инфекции, особенно кандидозы полости рта и вагинальные, чаще возникали у пациентов, получавших препарат Лемтрада (12 %), чем у больных, получавших ИФНбета-1а (3 %).

Если у пациента наблюдается активное инфекционное заболевание, врач должен отложить начало лечения препаратом Лемтрада до достижения полного контроля над течением заболевания.

Нет данных о влиянии препарата Лемтрада на реактивацию вирусов гепатита В (ВГ-В) или гепатита С (ВГ-С), поскольку пациентов с признаками активных или хронических инфекционных заболеваний исключали из участия в клинических исследованиях. До начала лечения препаратом Лемтрада следует проводить скрининг на носительство вирусов ВГ-В и/или ВГ-С. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Лемтрада носителям вирусов ВГ-В и/или ВГ-С, поскольку есть риск реактивации вируса и возникновения необратимой печёночной недостаточности у этих пациентов.

Злокачественные новообразования

Так же, как и в случае с другими иммуномодуляторами, следует с осторожностью назначать препарат Лемтрада пациентам с предшествовавшими или имеющимися злокачественными новообразованиями. В настоящий момент неизвестно, повышает ли алемтузумаб риск развития злокачественной опухоли щитовидной железы, поскольку аутоиммунное заболевание щитовидной железы может само по себе быть фактором риска малигнизации.

Контрацепция Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Лемтрада* и в течение четырёх месяцев после последней инфузии.

Вакцинация

Желательно, чтобы пациенты выполнили локальные требования к иммунизации не позднее чем за шесть недель до начала лечения препаратом Лемтрада. Способность организма воспроизводить иммунный ответ на какую-либо вакцину после лечения препаратом Лемтрада не изучена.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с PC безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом Лемтрада не изучалась. Пациентам, недавно прошедшим курс лечения препаратом Лемтрада, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вирусными вакцинами.

Тестирование на антитела к вирусу ветряной оспы /вакцинация против инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер

Как и в случае с любым другим иммуномодулирующим препаратом, до начала курса лечения препаратом Лемтрада пациентам, не имевшим указаний на перенесенные ранее инфекции варицелла зостер, или которые не получали вакцинацию против инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер (ВВЗ), следует пройти тестирование на антитела к ВВЗ. Вакцинацию пациентов с отрицательным тестом антител к ВВЗ следует проводить до начала лечения препаратом Лемтрада. Для того, чтобы эффект вакцинации проявился полностью, лечение препаратом Лемтрада нужно назначать не ранее, чем через шесть недель после вакцинации.

Рекомендуемые лабораторные тесты для наблюдения за пациентами

Лабораторные тесты следует выполнять с определённой периодичностью во время всего курса лечения, а также в течение 48 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада, что позволит своевременно диагностировать аутоиммунное заболевание:

- Полный клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов (до начала лечения и затем ежемесячно);

- Уровень сывороточного креатинина (до начала лечения и затем ежемесячно);

- Общий анализ мочи и микроскопия осадка (до начала лечения и затем ежемесячно);

- Исследование функции щитовидной железы, например, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) (до начала лечения и затем каждые 3 месяца).

По окончании периода длительностью 48 месяцев после последней инфузии дополнительные обследования проводятся при появлении любых клинических признаков нефропатии или нарушения функции щитовидной железы. Информация об использовании алемтузумаба вне рамок спонсируемых компанией исследований до регистрации препарата Лемтрада

Следующие нежелательные реакции были выявлены при использовании алемтузумаба для лечения В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии (В-ХЛЛ), а также для лечения других заболеваний, как правило, в дозах более высоких (например, 30 мг) и с большей частотой, чем рекомендовано для лечения PC. Поскольку информация об этих реакциях поступала спонтанно и размер популяции, получавшей лечение, не определён, не всегда есть возможность достоверно оценить их частоту или выявить связь с приёмом алемтузумаба.

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания, описанные на фоне терапии алемтузумабом, включают нейтропению, гемолитическую анемию (включая один летальный случай), приобретённую гемофилию, синдром Гудпасчера и заболевания щитовидной железы. Тяжёлые и иногда летальные аутоиммунные заболевания, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, апластическую анемию, синдром Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию, описаны у пациентов, получавших алемтузумаб и не страдающих PC. У одного пациента со злокачественным новообразованием, получавшего алемтузумаб, отмечена положительная реакция Кумбса. У другого пациента с онкологическим заболеванием инфузия привела к смертельному исходу в связи с развитием реакции «трансплантат против хозяина».

Инфузионные реакции

Тяжёлые и иногда летальные ИР, включая бронхоспазм, гипоксию, обморок, лёгочные инфильтраты, синдром острый респираторный дистресс синдром, остановку дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острую сердечную недостаточность и остановку сердца, наблюдались у пациентов, не страдающих PC и получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой, сем рекомендовано для лечения PC. Как правило, эти реакции протекали тяжёлее, чем у пациентов с PC. Также сообщалось о тяжёлых анафилактических реакциях и других реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок и отёк Квинке.

Инфекции и инвазии Сообщается о тяжёлых и иногда летальных вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекционных заболеваниях, включая случаи, вызванные реактивацией латентных инфекций, у пациентов, не страдающих PC и получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой, сем рекомендовано для лечения PC. Как правило, эти инфекции протекали тяжёлее, чем у пациентов с PC. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) наблюдалась с одинаковой частотой у пациентов с В-ХЛЛ, как получавших, так и не получавших терапию алемтузумабом.

Заболевания крови и лимфатической систем

Тяжёлые кровотечения на фоне терапии алемтузумабом наблюдались у пациентов, не страдающих PC.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов, не страдающих PC и получавших потенциально кардиотоксичные препараты до начала терапии алемтузумабом, отмечались застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса.

Лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштейна-Барр

В не спонсируемых компанией исследованиях наблюдались лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштейна-Барр.

На страницу препарата ЛЕМТРАДА

Предыдущий пункт описания препарата ЛЕМТРАДА

Следующий пункт описания препарата ЛЕМТРАДА