КСОФЛЮЗА - Фармакокинетика

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид¬ деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).Параметры фармакокинетики (ФК) метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг время достижения максимальной плазменной концентрации (Tmax) балоксавира в состоянии натощак составило ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Влияние приёма пищи

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приёма пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приёма пищи показатели Cmax и AUC балоксавира снижались на 48 % и 36 %, соответственно. В присутствии пищи показатель Tmax не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приёма пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9 %. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг объём распределения балоксавира у пациентов европеоидной расы составил ~1180 литров.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1 AЗ (уридиндифосфат- глюкуронозилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82,2 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16,4 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,l IS) балоксавир сульфоксид (1,5 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно кишечником. После однократного перорального примененя меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1 % от введённой дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7 %. Количество экскретируемого с почками балоксавира составило 3,3 % от введённой дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T½,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79,1 часа (см. таблицу 1).После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Масса тела

На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела определена в качестве важной ковариаты. Рекомендованная доза у взрослых пациентов составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).Пол

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

РасаНа основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст

Анализ популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику балоксавира.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин. Влияние тяжёлого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Соотношения геометрических средних (90%-ный доверительный интервал) показателей Cmax и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса B по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0,80 (0,50–1,28) и 1,12 (0,78–1,61), соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.

На страницу препарата КСОФЛЮЗА

Предыдущий пункт описания препарата КСОФЛЮЗА

Следующий пункт описания препарата КСОФЛЮЗА