КСАЛВОБИН - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5"-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приёма пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг * ч/мл соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ);

этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (T½) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35 % и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печёночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У больных с лёгкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

На страницу препарата КСАЛВОБИН

Предыдущий пункт описания препарата КСАЛВОБИН

Следующий пункт описания препарата КСАЛВОБИН