КО-ЭКСФОРЖ - Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и ГХТЗ характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приёма внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10 % выводится в неизменённом виде, 60 % — в виде метаболитов.

Валсартан

Всасывание

После приёма внутрь валсартана максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приёме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация–время» (AUC)) на 40 % и Cmax в плазме крови почти на 50 %, хотя приблизительно через 8 часов после приёма валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приёма пищи.

Распределение

Объём распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2α <1 ч и Т1/2β около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизменённом виде через кишечник (около 83 % дозы) и с почками (около 13 % дозы). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30 % общего клиренса) составляет 6 часов.

ГХТЗ

Всасывание

Абсорбция ГХТЗ после приёма внутрь быстрая (время достижения Cmax около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приёме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности ГХТЗ по сравнению с приёмом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность ГХТЗ после приёма внутрь составляет 70 %.

Распределение

Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненщшльная убывающая функция, с Т1/2 6-15 ч. При многократном применении кинетика ГХТЗ не изменяется и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объём распределения — 4-8 л/кг. 40-70 % циркулирующего в плазме крови ГХТЗ связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. ГХТЗ также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.

Метаболизм

ГХТЗ выводится в неизменённом виде.

Выведение

Период полувыведения конечной фазы составляет 6-15 часов. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95 % абсорбированной дозы ГХТЗ выводится в неизменённом виде почками.

Амлодипин+валсартан+ГХТЗ

После приёма внутрь препарата Ко-Эксфорж Стаm амлодипина, валсартана и ГХТЗ достигаются через 6-8, 3 и 2 часа, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата Ко-Эксфорж эквивалентны биодоступности амлодипина. валсартана и ГХТЗ при приёме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты моложе 18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Эксфорж у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты старше 65 лет

Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т1/2.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако, это не было клинически значимым.

Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса ГХТЗ у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются.

Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина (КК)) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

При наличии почечной недостаточности средние максимальные концентрации в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до средней степени тяжести период полувыведения увеличивается практически вдвое. Почечный клиренс ГХТЗ у пациентов с нарушением функции почек снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).

Препарат Ко-Эксфорж противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), анурией, и должен применяться с осторожностью у пациентов с у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (> 30 мл/мин, но < 90 мл/мин).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем, у пациентов с нарушениями печени лёгкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Поскольку нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на кинетику гидрохлоротиазида, коррекции его дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Препарат Ко-Эксфорж противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) биллиарным циррозом и холестазом, и должен применяться с осторожностью у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени.

На страницу препарата КО-ЭКСФОРЖ

Предыдущий пункт описания препарата КО-ЭКСФОРЖ

Следующий пункт описания препарата КО-ЭКСФОРЖ