КО-ЭКСФОРЖ (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001861

Торговое наименование

Ко-Эксфорж

Международное непатентованное наименование

Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 5 мг+160мг+25мг, содержит:

действующие вещества — амлодипина безилат — 6,94 мг (что соответствует 5 мг амлодипина основания), валсартан — 160,0 мг, гидрохлоротиазид — 25,00 мг;

вспомогательные вещества — целлюлоза микрокристаллическая — 142,06 мг;

кросповидон — 54,00 мг;

кремния диоксид коллоидный — 3,00 мг, магния стеарат — 9,0 мг;

оболочка плёночная — оболочка Premix белая (гипромеллоза — 71,43 %, титана диоксид — 14,29 %, макрогол 4000 — 7,14%, тальк — 7,14 %) — 10,92 мг, оболочка Premix жёлтая (гипромеллоза — 71,43 %, краситель железа оксид жёлтый — 14,29 %, макрогол 4000 — 7,14%, тальк — 7,14 %) — 3,08 мг.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 10 мг+160мг+25мг, содержит:

действующие вещества - амлодипина безилат — 13,87 мг (что соответствует 10 мг амлодипина основания), валсартан — 160,0 мг, гидрохлоротиазид — 25,00 мг;

вспомогательные вещества — целлюлоза микрокристаллическая — 135,13 мг;

кросповидон — 54,00 мг;

кремния диоксид коллоидный — 3,00 мг, магния стеарат — 9,0 мг;

оболочка плёночная - оболочка Premix жёлтая (гипромеллоза — 71,43 %, краситель железа оксид жёлтый — 14,29 %, макрогол 4000 — 7,14%, тальк — 7,14 %) — 14,0 мг.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 10 мг+320мг+25мг, содержит:

действующие вещества - амлодипина безилат — 13,87 мг (что соответствует 10 мг амлодипина основания), валсартан — 320,0 мг, гидрохлоротиазид — 25,00 мг;

вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая — 309,13 мг;

кросповидон — 108,00 мг;

кремния диоксид коллоидный — 6,00 мг, магния стеарат — 18,0 мг;

оболочка плёночная - оболочка Premix жёлтая (гипромеллоза — 71,43 %, краситель железа оксид жёлтый — 14,29 %, макрогол 4000 — 7,14%, тальк — 7,14%) — 22,0 мг.

Описание

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг+160 мг+25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые плёночной оболочкой желтого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “VEL” на другой. На поперечном разрезе внутренний слой таблетки белого или почти белого цвета.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг+160 мг+25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые плёночной оболочкой коричнево-желтого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “VHL” на другой. На поперечном разрезе внутренний слой таблетки белого или почти белого цвета.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг+320 мг+25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые плёночной оболочкой коричнево-желтого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “VFL” на другой. На поперечном разрезе внутренний слой таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство комбинированное (БМКК + ангиотензина II рецепторов антагонист + диуретик)

Код АТХ

C09DA

Фармакодинамика

Ко-Эксфорж является комбинацией трёх антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипина (производное дигидропиридина) — блокатора «медленных» кальциевых каналов (БМКК), валсартана - антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА И) и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) — тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Ко-Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и снижение АД.

После приёма в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного «лёжа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов при длительном применении.

Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом как у молодых, так и у пожилых пациентов.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.

Так же, как и при применении других БМКК, на фоне приёма амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечно-диастолическое давление и объём ЛЖ.

Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

У больных с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) неишемической этиологии, при применении амлодипина отмечалось увеличение частоты развития отёка лёгких, при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения хронической сердечной недостаточности в сравнении с плацебо.

Риск инфаркта миокарда или увеличения тяжести течения стенокардии: редко при начале терапии БМКК или при увеличении их дозы у пациентов, особенно с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тяжёлым обструктивным заболеванием коронарных артерий, возникало увеличение частоты, длительности и тяжести приступов стенокардии или развивался острый инфаркт миокарда.

Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) также была отмечена при применении БМКК.

Эти нежелательные явления было невозможно дифференцировать от естественного течения заболеваний.

Валсартан

Валсартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приёма внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение долг регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после однократного приёма валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов. После приёма валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Резкое прекращение приёма валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы).

При приёме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.

ГХТЗ

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Cl-). Подавление ко- транспортной системы Na+ и Cl-, по-видимому, происходит за счёт конкуренции за участки связывания ионов Cl- в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объёма циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Амлодипин+валсартан+ГХТЗ

При применении тройной комбинированной терапии амлодипин+валсартан+ГХТЗ отмечалось более выраженное снижение систолического и диастолического АД, по сравнению с применением двойных комбинаций: валсартан+ГХТЗ, амлодипин+валсартан и амлодипин+ГХТЗ.

У пациентов с артериальной гипертензией II и III степени тяжести (исходное среднее АД 170/107 мм ртутного столба) при применении комбинированной терапии амлодипин+валсартан+ГХТЗ в суточной дозе 10 мг+320 мг+25 мг в течение 8 недель среднее снижение систолического и диастолического АД (САД и ДАД) составляло 39,7/24,7 мм ртутного столба (по сравнению с 32,0/19,7 мм ртутного столба, 33,5/21,5 мм ртутного столба, 31,5/19,5 мм ртутного столба на фоне комбинированной терапии валсартан+ГХТЗ в дозе 320 мг+25 мг, амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг и амлодипин+ГХТЗ в дозе 10 мг+25 мг, соответственно).

Наибольший антипшертензивный эффект препарата Ко-Эксфорж наблюдается через 2 недели после начала применения препарата в максимальной индивидуальной дозе внутрь.

При применении препарата Ко-Эксфорж достижение целевого АД (менее 140/90 мм ртутного столба) отмечалось у 71 % пациентов, по сравнению с 45-54 % на фоне применения двойных комбинаций.

После приёма препарата антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч.

Терапевтическая эффективность препарата Ко-Эксфорж не зависит от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и ГХТЗ характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приёма внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (T½) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10 % выводится в неизменённом виде, 60 % — в виде метаболитов.

Валсартан

Всасывание

После приёма внутрь валсартана максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приёме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация–время» (AUC)) на 40 % и Сmах в плазме крови почти на 50 %, хотя приблизительно через 8 часов после приёма валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются.

Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приёма пищи.

Распределение

Объём распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2α <1 ч и Т1/2β около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизменённом виде через кишечник (около 83 % дозы) и почками (около 13 % дозы).

После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30 % общего клиренса). T½ составляет 6 часов.

ГХТЗ

Всасывание

Абсорбция ГХТЗ после приёма внутрь быстрая (время достижения Сmах около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне.

При одновременном приёме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности ГХТЗ по сравнению с приёмом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность ГХТЗ после приёма внутрь составляет 60- 80 %.

Распределение

Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с T½ 6-15 ч. При многократном применении кинетика ГХТЗ не изменяется и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объём распределения — 4-8 л/кг. 40-70 % циркулирующего в плазме крови ГХТЗ связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. ГХТЗ также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.

Метаболизм

ГХТЗ выводится в неизменённом виде.

Выведение

Более 95 % абсорбированной дозы ГХТЗ выводится в неизменённом виде почками.

Амлодипин+валсартан+ГХТЗ

После приёма внутрь препарата Ко-Эксфорж Сmах амлодипина, валсартана и ГХТЗ достигаются через 6-8, 3 и 2 часа, соответственно.

Скорость и степень абсорбции препарата Ко-Эксфорж эквивалентны биодоступности амлодипина, валсартана и ГХТЗ при приёме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты моложе 18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Эксфорж у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты старше 65 лет

Время достижения Сmах амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T½.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако, это не было клинически значимым.

Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса ГХТЗ у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина (КК)) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Однако поскольку выведение ГХТЗ происходит в основном через почки, нарушение функции почек может оказывать значительное влияние на фармакокинетику ГХТЗ.

Препарат Ко-Эксфорж противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м2), анурией, и должен применяться с осторожностью у пациентов с у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (> 30 мл/мин/1,73 м2, но < 90 мл/мин/1,73 м2).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %.

В среднем, у пациентов с нарушениями печени с лёгкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).

Препарат Ко-Эксфорж противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом и холестазом, и должен применяться с осторожностью у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени.

Показания к применению

Артериальная гипертензия II и III степени тяжести.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, ГХТЗ, другим производным сульфонамида и дигидропиридового ряда, а также другим вспомогательным компонентам препарата;

- наследственный ангионевротический отёк, либо отёк у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II;

- планирование беременности, беременность и период грудного вскармливания;

- тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;

- тяжёлые нарушения функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, пациенты на гемодиализе;

- рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

- тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм ртутного столба), коллапс, кардиогенный шок;

- клинически значимый стеноз аорты;

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

- одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

С осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при состояниях, сопровождающихся снижением объёма циркулирующей крови (ОЦК), при нарушениях водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию), пациентам с митральным или аортальным стенозом, и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, пациентам с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, с синдромом слабости синусового узла, с ишемической болезнью сердца (ИБС), у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (> 30 мл/мин/1,73 м2, но < 90 мл/мин/1,73 м2), с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом, с системной красной волчанкой. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентами пожилого возраста, пациентами с гиперурикемией, повышенной концентрацией холестерина и триглицеридов в крови, пациентами с закрытоугольной глаукомой в анамнезе.

Безопасность применения препарата у больных после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца не установлена.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. ГХТЗ проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациентов. При непреднамеренном приёме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорождённых.

Ко-Эксфорж, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует назначать при беременности и женщинам, планирующим беременность.

Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на РААС. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Ко-Эксфорж, препарат следует отменить как можно быстрее.

Неизвестно, выделяется ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. ГХТЗ экскретируется в грудное молоко. Ко-Эксфорж не следует применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать внутрь (желательно утром), запивая небольшим количеством воды независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, содержащая амлодипин+валсартан+ГХТЗ в дозе 5 мг+160 мг+25 мг, 10 мг+160 мг+25 мг и 10 мг+320 мг+25 мг (в виде препарата Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+25 мг, 10 мг+160 мг+25 мг, 10 мг+320 мг+25 мг) или 1 таблетка, содержащая амлодипин+валсартан+ГХТЗ в дозе 5 мг+160 мг+12,5 мг, 10 мг+160 мг+12,5 мг (в виде препарата Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+12,5 мг, 10 мг+160 мг+12,5 мг).

Препарат принимается 1 раз в сутки.

Для удобства пациенты, получающие терапию амлодипином, валсартаном и ГХТЗ в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко-Эксфорж, содержащим те же дозы активных компонентов;

при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан+ГХТЗ, амлодипин+валсартан и амлодипин+ГХТЗ), пациенты могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко-Эксфорж в соответствующих дозах.

В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата Ко-Эксфорж, для достижения сопоставимого снижения АД возможно применение препарата Ко-Эксфорж, содержащего более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект.

Увеличивать дозу можно через 2 недели после начала терапии.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата отмечается через 2 недели после увеличения дозы.

Максимальная доза препарата составляет 10 мг+320 мг+25 мг в сутки.

Применение у пациентов старше 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов данной категории при необходимости возможно уменьшение начальной дозы препарата до содержащей наименьшую дозу амлодипина, то есть одна таблетка, содержащая амлодипин+валсартан+ГХТЗ в дозе 5 мг+160 мг+25 мг (в виде препарата Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+25 мг) или 5 мг+160 мг+12,5 мг (в виде препарата Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+12,5 мг).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность препарата Ко-Эксфорж у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2, но ≤ 90 мл/мин/ 1,73 м2) коррекция начальной дозы не требуется.

Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) вследствие наличия в составе препарата ГХТЗ. Применение тиазидных диуретиков в монотерапии у пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2) неэффективно, однако одновременное применение с «петлевыми» диуретиками у пациентов данной категории возможно.

Пациенты с нарушением функции печени

Вследствие наличия в составе валсартана, ГХТЗ и амлодипина препарат Ко-Эксфорж противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), и его следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и обструктивными заболеваниями печени.

У пациентов данной категории при необходимости возможно уменьшение начальной дозы препарата Ко-Эксфорж до содержащей наименьшую дозу амлодипина, то есть одна таблетка, содержащая амлодипин+валсартан+ГХТЗ в дозе 5 мг+160 мг+25 мг (в виде препарата Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+25 мг) или 5 мг+160 мг+12,5 мг (в виде препарата Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+12,5 мг).

Побочное действие

Ниже представлены все нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при одновременном применении амлодипина, валсартана и ГХТЗ (препарат Ко-Эксфорж ), а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и ГХТЗ.

Ко-Эксфорж (амлодипин+валсартан+ГХТЗ)

Безопасность препарата Ко-Эксфорж была оценена более чем у 2200 пациентов. При применении препарата Ко-Эксфорж НЯ были в основном мало или умеренно выраженными. Прекращение лечения препаратом из-за развития НЯ требовалось в редких случаях.

Наиболее часто прием препарата был прекращён из-за развития головокружения и выраженного снижения АД (0,7 %).

При применении препарата Ко-Эксфорж не было выявлено новых НЯ по сравнению с двойной комбинированной терапией и монотерапией отдельными компонентами.

Как и при краткосрочном приёме, хорошая переносимость препарата Ко-Эксфорж наблюдалась при его длительном применении (в течение года).

Частота НЯ не была связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

При применении препарата Ко-Эксфорж изменения лабораторных показателей были минимальными и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. При одновременном приёме ГХТЗ вместе с валсартаном (тройная комбинированная терапия) отмечается снижение гипокалиемического действия ГХТЗ.

Наиболее частыми НЯ (частота более 2 %), отмечавшимися в клинических исследованиях (вне зависимости от выявления связи с применением препарата Ко-Эксфорж ), являлись головокружение (7,7 %), периферические отёки (4,5 %), головная боль (4,3%), диспепсия (2,2 %), повышенная утомляемость (2,2 %), спазм мышц (2,2%), боль в спине (2,1 %), назофарингит (2,1%), тошнота (2,1 %).

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10 назначений);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия;

нечасто — анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница/нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль;

нечасто — нарушения координации;

постуральное головокружение и головокружение, обусловленное физической нагрузкой, вкусовые нарушения, заторможенность, парестезия, нейропатия, в том числе периферическая, сонливость, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — расплывчатое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — выраженное снижение артериального давления;

нечасто — ортостатическая гипотензия, флебит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка, раздражение в горле.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия;

нечасто — дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, неприятный запах изо рта, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто повышенное потоотделение, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине, отеки в области суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия;

нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — периферические отёки, повышенная утомляемость;

нечасто — абазия, нарушения походки, астения, общая слабость, боль в области грудной клетки (не кардиального генеза).

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение концентрации азота мочевины в плазме крови, гиперурикемия, гипокалиемия, увеличение массы тела.

Амлодипин

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

очень редко (<1/10000);

частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница/нарушения сна, лабильность настроения, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость;

нечасто — вкусовые нарушения, гипестезия, парестезия, обморок, тремор;

очень редко — мышечный гипертонус, нейропатия;

частота неизвестна — экстрапирамидные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — зрительные нарушения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто — ощущение сильного сердцебиения, очень редко аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы» крови к лицу;

нечасто — выраженное снижение артериального давления;

очень редко — васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит;

очень редко — кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота;

нечасто — изменение частоты дефекаций, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, диспепсия, рвота;

очень редко — гастрит, панкреатит, гиперплазия дёсен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипечёночный холестаз, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, в том числе экзантема, пурпура, изменение цвета кожи, фоточувствительность;

очень редко — ангионевротический отёк, мультиформная эритема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, периферические отёки (лодыжек, стоп);

нечасто — астения, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение или снижение массы тела;

очень редко — повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Валсартан

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — ангионевротический отёк, буллезный дерматит, кожный зуд, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — повышение содержания калия в плазме крови.

В клинических исследованиях при применении валсартана в монотерапии были отмечены следующие НЯ (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит, нейтропения, бессонница, снижение либидо.

ГХТЗ

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

очень редко (< 1/10000);

частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой;

очень редко — агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики: редко — нарушения сна, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, головокружение.

Нарушения со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств);

очень редко — некротический васкулит.

Нарушения со стороны сердца: редко — аритмии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — респираторные нарушения (дистресс), включая отёк лёгких и пневмонит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота;

редко — дискомфорт в животе, запор, диарея;

очень редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — внутрипечёночный холестаз или желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница и другие виды кожной сыпи;

редко — фотосенсибилизация, тромбоцитопеническая пурпура, очень редко — токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипокалиемия, повышение содержания липидов крови;

часто — гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия;

редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия;

очень редко — гипохлоремический алкалоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко — ухудшение течения сахарного диабета.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — импотенция.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.

Валсартан

При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.

Амлодипин

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.

Гидрохлоротиазид

Основными клиническими проявлениями передозировки ГХТЗ являются симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией вследствие стимуляции диуреза. Самые частые симптомы передозировки — тошнота и сонливость. Гипокалиемия может сопровождаться мышечными спазмами. При сопутствующем применении сердечных гликозидов (или других антиаритмических препаратов) гипокалиемия может усиливать аритмию сердца.

Лечение: при случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 часа после приёма амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию.

При выраженном снижении АД пациента следует уложить с приподнятыми ногами, принять активные меры по повышению АД, поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи.

При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. Внутривенное введение растворов солей кальция может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов.

Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно. ГХТЗ может быть удалён из системного кровообращения с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Общие лекарственные взаимодействия для валсартана и ГХТЗ

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА) II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсических проявлений.

Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Ко-Эксфорж, поскольку почечный клиренс препаратов лития замедляется под воздействием тиазидных диуретиков. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Амлодипин

При терапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для приёма под язык, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, магния гидроксидом, гелем алюминия гидроксида, симетиконом), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Одновременный приём амлодипина и этанола не влияет на фармакокинетику последнего.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При применении 5 мг амлодипина с 180 мг дилтиазема у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счёт ингибирования изофермента CYP3A4, и увеличение системной экспозиции амлодипина в 1,6 раз.

При применении амлодипина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Вследствие этого необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина и ингибиторов изофермента CYP3A4.

В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приёме с грейпфрутовым соком биодоступность амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, однако, не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при приёме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Поскольку применение амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному уменьшению его концентрации в плазме крови, следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Симвастатин: многократное одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг приводит к увеличению системной экспозиции симвастатина на 77 %. Рекомендовано не превышать дозу симвастатина 20 мг при применении его одновременно с амлодипином.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, ГХТЗ, амлодипином, глибенкламидом.

Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена

Одновременное применение АРА II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Ко-Эксфорж с другими препаратами, влияющими на РААС.

Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержание калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия валсартана при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Более того, у пожилых пациентов с сопутствующей гиповолемией (в том числе вследствие приёма диуретиков) или с нарушенной функцией почек, одновременное применение АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ухудшению функции почек. У пациентов данной группы рекомендовано проведение контроля функции почек.

Белки-переносчики

Одновременное применение ингибиторов транспортёра OATP1B1 (рифампицин, циклоспорин), ингибитора транспортёра MRP2 (ритонавир) и валсартана может приводить к увеличению системной биодоступности валсартана.

ГХТЗ

Другие гипотензивные препараты

Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе, гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина).

Кураре подобные миорелаксанты

Тиазидные диуретики, включая ГХТЗ, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид).

НПВП

Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата Ко-Эксфорж при одновременном применении с НПВП, например, с ацетилсалициловой кислотой (АСК), индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в крови

Риск развития гипокалиемии увеличивается при одновременном применении других диуретиков, глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона, амфотерицина В, карбеноксолона и АСК (в дозе более 3 г).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ко-Эксфорж с солями калия, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными препаратами, которые могут вызвать увеличение содержания калия в крови (например, гепарин).

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови

Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и так далее Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении препарата Ко-Эксфорж с вышеуказанными препаратами.

Гипогликемические средства

При применении ГХТЗ отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь. Поскольку при применении ГХТЗ с метформином возможно развитие лактоацидоза (вследствие нарушения функции почек на фоне терапии ГХТЗ), следует соблюдать осторожность при применении препарата Ко-Эксфорж у пациентов, получающих лечение метформином.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н- и м-холиноблокаторы

Н- и м-холиноблокаторы (в том числе атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность ГХТЗ, что связано с уменьшением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут уменьшать биодоступность ГХТЗ.

Анионообменные смолы

Всасывание ГХТЗ уменьшается в присутствии колестирамина и колестипола. ГХТЗ следует принимать за 4 часа до или через 4-6 часов после приёма указанных соединений.

Витамин D и соли кальция

Одновременный приём ГХТЗ с витамином D или препаратами кальция может приводить к увеличению содержания кальция в крови.

Циклоспорин

При одновременном применении ГХТЗ и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру.

Метилдопа

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении ГХТЗ и метилдопы.

Другие виды взаимодействия

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу;

увеличению риска развития побочных эффектов амантадина;

усилить гипергликемический эффект диазоксида, уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Также ГХТЗ может уменьшать ответ организма на введение прессорных аминов (норадреналин), однако этот эффект клинически не значим и не может препятствовать одновременному применению препаратов.

Этанол, барбитураты и наркотические средства: их одновременное применение с ГХТЗ может способствовать развитию ортостатической гипотензии.

Особые указания

В случае развития любых симптомов, указывающих на реакцию повышенной чувствительности, в частности, ангионевротический отёк (затруднение дыхания или глотания, отечности лица, глаз, губ и/или языка, конечностей) пациенты должны прекратить лечение препаратом и обратиться к врачу.

Риск развития реакций гиперчувствительности повышен у пациентов с отягощённым аллергоанамнезом на другие ЛС (в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) и бронхиальной астмой.

Не рекомендуется возобновление приёма препарата Ко-Эксфорж после развития ангионевротического отёка.

Нарушения функции почек

При применении препарата Ко-Эксфорж необходимо проводить регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови.

Отмена бета-адреноблокаторов

При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом Ко-Эксфорж, дозу бета-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку в состав препарата Ко-Эксфорж не входит бета-адреноблокатор, применение препарата не предотвращает развитие синдрома «отмены», возникающего при резком прекращении терапии бета-адреноблокаторами.

Выраженное снижение артериального давления (АД)

В контролируемых исследованиях при применении препарата Ко-Эксфорж в максимальной суточной дозе (10 мг+320 мг+25 мг) у пациентов с артериальной гипертензией II и III степени в 1,7 % случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению 1,8 %,,0,4% и" 0,2% на фоне комбинированной терапии валсартан+ГХТЗ в дозе 320 мг+25 мг, амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг и амлодипин+ГХТЗ в дозе 10 мг+25 мг, соответственно). В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Ко-Эксфорж может быть продолжено.

У больных с активированной РААС, (например, при дефиците ОЦК и/или гипонатриемии, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приёме антагонистов рецепторов к ангиотензину-II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Ко-Эксфорж следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением

Изменение концентрации электролитов в плазме крови

Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипокалиемии или усугублять имеющуюся гипокалиемию.

Тиазидные диуретики следует принимать с осторожностью при наличии состояний сопровождающихся потерей калия (например, нефропатии, кардиогенное нарушение функции почек).

Если гипокалиемия сопровождается клинической симптоматикой (например, мышечной слабостью, парестезиями, изменениями на ЭКГ) терапию препаратом Ко-Эксфорж следует прервать.

До начала терапии гидрохлоротиазидом рекомендована коррекция существующих водно-электролитных нарушений. С целью своевременного выявления возможных нарушений водно-электролитного баланса во время терапии необходимо мониторировать содержание электролитов в плазме (особенно калия).

Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипонатриемии, гипохлоремии или усугублять имеющуюся гипонатриемию. Отмечались отдельные случаи развития неврологической симптоматики у пациентов с гипонатриемией (тошнота, астения, дезориентация, апатия).

У пациентов с выраженным снижением концентрации натрия в крови или сниженным ОЦК начало терапии препаратом Ко-Эксфорж может сопровождаться выраженным снижением АД. При применении препарата Ко-Эксфорж необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

В контролируемых исследованиях при применении комбинации амлодидин+валсартан+ГХТЗ в максимальной суточной дозе 10 мг+320 мг+25 мг у пациентов с умеренной и тяжёлой степенью артериальной гипертензии частота развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,5 ммоль/л) составляла 9,9 % по сравнению с 24,5%, 6,6 % и 2,7% на фоне комбинированной терапии амлодипин+ГХТЗ в дозе 10 мг+25 мг, валсартан+ГХТЗ в дозе 320 мг+25 мг и амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг соответственно;

Частота отмены терапии вследствие развития гипокалиемии составляла 0,2 % (один пациент) в группах препарата Ко-Эксфорж и амлодипин+ГХТЗ.

У пациентов, получавших лечение препаратом Ко-Эксфорж, гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови более 5.7 ммоль /л) отмечалась в 0,4 % случаев (по сравнению с 0,2-0,7 % на фоне применения двойных комбинаций). При применении препарата Ко-Эксфорж в контролируемом исследовании взаимопротивоположные эффекты валсартана в дозе 320 мг в сутки и ГХТЗ в дозе 25 мг в сутки на содержание калия в сыворотке крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась либо гипо-, либо гиперкалиемия. При применении препарата Ко-Эксфорж необходимо проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда

Рекомендуется с осторожностью применять блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин) у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по NYHA). У пациентов с сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и лечение иАПФ или АРАII у них может быть связано с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, и в редких случаях может приводить к острой почечной недостаточности и смерти.

Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или перенесших инфаркт миокарда должно всегда включать в себя оценку функции почек.

У пациентов с тяжёлой ИБС после начала ( или наращивании дозы) амлодипина может возникнуть приступ стенокардии или развиться инфаркт миокарда.

Системная красная волчанка

При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, сообщалось об усугублении течения или развитии системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и возникновению подагры у предрасположенных пациентов.

Тиазидные диуретики вызывают уменьшение экскреции кальция, и соответственно умеренное повышение содержания кальция в крови. Вследствие этого, гидрохлоротиазид следует с осторожностью назначать пациентам с гиперкальциемией.

Развитие выраженной гиперкальциемии, не проходящей после отмены гидрохлотиазида (> 12 мг/дл) может свидетельствовать о независимой патологии. У нескольких больных, длительно получавших тиазидные диуретики, были выявлены патологические изменения в паращитовидных железах, сопровождавшиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией. В случае выявления гиперкальциемии требуется провести дополнительные обследования с целью уточнения диагноза.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы

На фоне применения гидрохлоротиазида как сульфонамида, отмечались случаи развития транзиторной миопии и острых приступов закрытоугольной глаукомы.

Фактором риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы могут быть анамнестические данные об аллергических реакциях на сульфаниламиды и пенициллин.

Симптомы, включая резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникают в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Закрытоугольная форма глаукома без терапии может привести к стойкой потере зрения.

Первичное лечение должно заключаться в как можно более быстрой отмене препарата, содержащего гидрохлоротиазид. При сохранении повышенного внутриглазного давления может потребоваться дополнительное медикаментозное или хирургическое вмешательство.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентам, принимающим Ко-Эксфорж, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг+160 мг+25 мг, 10 мг+160 мг+25 мг, 10 мг+320 мг+25 мг.

По 7 или 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ.

По 1, 4, 18 блистеров по 7 таблеток или по 1, 2, 4,7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Хранение

В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Novartis Farmaceutica, S.A.,

Испания

Novartis Pharma Stein, AG,

Швейцария

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата КО-ЭКСФОРЖ (ТАБЛЕТКИ)