КЛОПИГРАНТ А - Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг/сут быстро всасывается. Средние максимальные концентрации (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократно приёма. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50 %.

АСК

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Сmax которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приёма внутрь. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5-3 ч после приёма внутрь препарата Клопигрант А АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94 %, соответственно) и данная связь in vitro является не насыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

АСК

АСК слабо связывается с плазменными белками в плазме крови и имеет небольшой объём распределения (10 л). Метаболит АСК — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но её связь с белками плазмы крови зависит от её концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболит

Клопидогрел

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через ферменты (эстеразы) с последующим гидролизом с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь — через систему нескольких изоферментов цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

После приёма нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Сmax активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приёма в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Сmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приёма клопидогрела.

АСК

АСК при приёме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения (Т1/2), составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел

В течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности — кишечником. После однократного приёма внутрь дозы 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приёма Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

АСК

При приёме препарата Клопигрант А Т1/2 салициловой кислоты составляет приблизительно 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приёма внутрь токсических доз АСК (10-20 г) плазменный Т1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с Т1/2, составляющим 6 ч или больше.

Выведение через почки неизмененного действующего вещества зависит от pH мочи. Так при значениях pH мочи более 6,5, почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5 % до >80%. После приёма терапевтических доз в моче обнаруживается примерно 10 % салициловой кислоты, 75 % салицилуровой кислоты, 10 % фенольного и 5% ацильного глюкуронидов салициловой кислоты.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома P450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечён в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85 % представителей европеоидной расы и у 99 % представителей монголоидной расы. Другие аллели, обуславливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других изоферментов системы цитохрома P450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети и подростки. Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек. После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространённости среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих действующих веществ препарата Клопигрант А между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

На страницу препарата КЛОПИГРАНТ А

Предыдущий пункт описания препарата КЛОПИГРАНТ А

Следующий пункт описания препарата КЛОПИГРАНТ А