КЛОПИДОГРЕЛ - РАФАРМА - Фармакокинетика

Всасывание и распределение: при регулярном приёме внутрь клопидогрела в дозе 75 мг/сутки он быстро всасывается. Однако концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 часа после приёма не достигает предела измерения (0,25 мкг/л). Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела почками, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50 %.

In vitro клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 % и 94%, соответственно), данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм: основной метаболит клопидогрела (карбоксильное производное) составляет около 85 % циркулирующих в плазме крови метаболитов клопидогрела и не обладает фармакологической активностью, однако способен in vitro ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома P450. Сmax (максимальная концентрация) данного метаболита в плазме крови после повторных приёмов препарата в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 час после приёма внутрь. Фармакокинетика основного метаболита является линейной (плазменные концентрации возрастают пропорционально дозе) при применении клопидогрела в диапазоне доз от 50 до 150 мг.

Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Его активный метаболит, производное тиола, образуется путём окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окисление клопидогрела происходит в основном при участии изоферментов системы цитохрома P450 2В6 и ЗА4, а в меньшей степени — изоферментов IA1, IA2 и 2С19. Активный тиольный метаболит, который был выведен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.

Выведение: в течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50 % дозы выводится почками и приблизительно 46 % — через кишечник. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуется как активный метаболит, так и промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ех vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19M, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при регулярном приёме в дозе 75 мг/сутки оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было увеличено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.

У пациентов с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) ежедневный прием клопидогрела в течение 10 дней в дозе 75 мг/сутки был безопасен и также хорошо переносился, как и у здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) Сmax клопидогрела после его однократного приёма внутрь и клиренс креатинина после приёма очередной дозы препарата на фоне курсового лечения были во много раз выше, чем у пациентов без цирроза печени. Однако плазменная концентрация основного циркулирующего в крови метаболита и степень подавления клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также время кровотечения у пациентов с циррозом и без него были сопоставимыми.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста и детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.

На страницу препарата КЛОПИДОГРЕЛ - РАФАРМА

Предыдущий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ - РАФАРМА

Следующий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ - РАФАРМА