КЛОПИДОГРЕЛ-ТАД - Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел быстро абсорбируется в дозе 75 мг/сутки. Плазменные концентрации неизмененного препарата незначительны и, как правило, не достигают нижнего предела количественного определения (примерно 2,2-2,5 нг/л) через 2 часа после приёма. Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 % и 94% соответственно).

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo, клопидогрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: при посредничестве эстераз, ведущий к гидролизу до его неактивных производных карбоксиловой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов) и при посредничестве цитохромов Р450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом и образованием активного метаболита — тиолового производного клопидогрела.

In vitro, этот метаболический путь опосредован участием CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. При однократном приёме клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг достигается Сmах активного метаболита в 2 раза больше, чем после 4 дней приёма препарата в поддерживающей дозе 75 мг. Сmах достигается через 30- 60 минут после приёма препарата.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50 % выводится почками и 46 % — через кишечник. Период полувыведения (T½) составляет около 6 часов. Т1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями гена изофермента CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14%.

По результатам перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), куда вошли пациенты с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, не было выявлено существенных различий в экспозиции активного метаболита и средних показателях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, экспозиция активного метаболита была ниже по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг.

Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объёма выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25 % ниже, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

После приёма клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения у пациентов с тяжёлым поражением печени и у здоровых добровольцев было сопоставимым (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На страницу препарата КЛОПИДОГРЕЛ-ТАД

Предыдущий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ-ТАД

Следующий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ-ТАД