КЛОПИДОГРЕЛ-РИХТЕР - Фармакокинетика

Всасывание. При однократном и повторном приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приёма препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50 %.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома P450. Клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов.

Сmax активного метаболита клопидогрела после приёма его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmах после 4-х дней приёма поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приёме 300 мг клопидогрела Сmах достигается в течение приблизительно 30-60 минут.

Выведение. В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется через почки (в мочу) и приблизительно 46 % радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приёма внутрь дозы в 75 мг период полу выведения (t1/2) клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приёма и приёма повторных доз клопидогрела t1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена СУР2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным исследований пациенты со средним или низким метаболическим статусом имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Нарушение функции почек

После многократного приёма 75 мг клопидогрела в сутки у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %), по сравнению со здоровыми добровольцами, однако длительность времени кровотечения была сходной с таковой здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Переносимость препарата была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени

После многократного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было сходным с таковым у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сходным.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Имеются ограниченные данные в отношении представителей монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого СYP с точки зрения клинического эффекта.

На страницу препарата КЛОПИДОГРЕЛ-РИХТЕР

Предыдущий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ-РИХТЕР

Следующий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ-РИХТЕР