КЛОПИДОГРЕЛ-ЛЕКСВМ - Фармакокинетика

Всасывание. Абсорбция и биодоступность препарата высокая. После повторного перорального приёма дозы 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Концентрация основного соединения в плазме низкая, через 2 ч после приёма не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94 % соответственно).

Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит является неактивным и составляет около 85 % циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация (Сmах) данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается через час после приёма. Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от дозы) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Концентрация основного метаболита в плазме после приёма 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит образуется путём окисления клопидогрела и последующего гидролиза. Окислительная ступень регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450: 2В6 и 3А4. Активный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами и подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение. Около 50 % препарата выделяется почками с мочой и приблизительно 46 % с калом в течение 120 ч после введения. Период полувыведения (T½) основного метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приёма. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50 %.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела.

Изофермент CYP2C19 вовлечён в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ех vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85 % среди представителей европеоидной расы и в 99 % среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.

Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента СYP2C19 представлены в таблице.

Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрационных клинических исследованиях (исследование CLARITY-TIMI 28 (n = 465) и TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и 5 когортных исследований (n = 6489). В CLARITY-TIMI 28 и в одном из когортных исследованиях (Trenk, n = 765) частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и трёх когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n = 3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть) или тромбирование стента по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, n = 2208) увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

На страницу препарата КЛОПИДОГРЕЛ-ЛЕКСВМ

Предыдущий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ-ЛЕКСВМ

Следующий пункт описания препарата КЛОПИДОГРЕЛ-ЛЕКСВМ